综述：铁死亡：多发性硬化症相关抑郁中神经元死亡与脱髓鞘的潜在机制联系

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Ferroptosis: A Potential Mechanistic Link to Neuronal Death and Demyelination in MS-Related Depression

　　

曹冰冰|谭玉佳|刘盼|裴丽健

武汉大学人民医院临床实验室，中国湖北武汉430060

摘要

多发性硬化症（MS）是一种慢性神经炎症性疾病，大约50%的MS患者会出现抑郁症状，使其成为该疾病最常见的并发症之一。与MS相关的抑郁会显著降低生活质量，加重神经功能障碍，并增加自杀风险。尽管其发病率很高，但其潜在机制仍不清楚。虽然神经炎症和神经递质失调已被认为是导致抑郁的原因，但最新证据表明，铁依赖性的细胞死亡形式——铁死亡（ferroptosis）可能同时参与MS患者的神经元死亡和情绪障碍。

铁死亡是由铁积累、脂质过氧化（LPO）和氧化应激驱动的，而这些在MS病灶中都显著升高。MS中的炎症环境可能会加剧铁死亡相关过程，从而促进脱髓鞘、神经元功能障碍和神经递质代谢改变——这些因素与抑郁症状密切相关。本文综述了铁死亡在MS进展和MS相关抑郁症状中的潜在作用，特别关注中枢神经系统（CNS）中铁代谢相关的氧化损伤和炎症信号通路。了解这些机制可能为患有抑郁的MS患者提供未来的治疗方向。

引言

MS是一个日益普遍的全球健康问题，在发达国家和发展中国家其发病率和患病率都在上升（Browne等人，2014年）。作为一种慢性免疫介导的中枢神经系统疾病，MS是18-40岁年轻人神经功能障碍的主要原因（Jakimovski等人，2024年）。该疾病的特点是持续的神经炎症，主要损害大脑和脊髓中神经元轴突周围的髓鞘保护层。这种破坏导致神经信号传递延迟或受损，从而引发一系列神经缺陷，包括运动功能障碍、认知障碍和感觉异常（Arachchige等人，2025年）。随着时间的推移，MS会显著影响患者的生活质量，导致进行性残疾和长期神经功能恶化（Marcus，2022年）。抑郁是MS患者中最常见的心理健康问题，高达50%的MS患者会出现抑郁症状——这一患病率是一般人群的2到3倍。值得注意的是，抑郁可能在疾病早期就出现，有时甚至早于MS的诊断（Skokou等人，2012年）。Salter等人对16,794名MS患者进行了荟萃分析，发现抑郁显著增加了疾病活动、复发和残疾进展的风险（Salter等人，2024年）。另一项研究进一步指出，MS患者的抑郁患病率高达16.45%，使其成为该人群中最常见的并发症之一，尤其是在女性患者中（Salter等人，2024年）。这些研究表明抑郁对MS的进程和结果有重要影响。

总体而言，这些临床观察强调了MS的严重疾病负担及其与抑郁的常见共病。这表明有必要进一步阐明驱动疾病进展的潜在免疫病理机制。MS被广泛认为是一种免疫介导的疾病，主要由CD4?髓鞘特异性T细胞驱动，这些细胞导致脱髓鞘、轴突退化和慢性神经炎症（Jakimovski等人，2024年；Brück和Stadelmann，2005年）。虽然T细胞传统上被认为是关键介质，但B细胞也在疾病进展中起重要作用（Gharibi等人，2020年）。MS发病机制的一个核心特征是免疫耐受性的破坏，导致通过旁观者激活和分子模拟等机制激活自身反应性T细胞（Fotheringham和Jacobson，2005年；O'Connor等人，2001年）。这些免疫过程不仅驱动神经炎症，还导致血脑屏障（BBB）功能障碍，使外周免疫细胞侵入中枢神经系统，进一步加重神经元损伤（Zierfuss等人，2024年）。

近年来，铁死亡被认为是一种潜在的机制，将铁代谢失调与MS中的神经退行性变联系起来。少突胶质细胞和小胶质细胞中的铁积累会促进LPO，可能引发神经元铁死亡（Dixon等人，2012年；Reichert等人，2020年）。MS中的炎症微环境会进一步破坏铁稳态，加剧氧化应激并可能触发铁死亡性细胞死亡（Van San等人，2023年）。值得注意的是，铁死亡相关机制——如ACSL4介导的LPO、System Xc?功能障碍和GSH过氧化物酶4（GPX4）耗竭——在MS和抑郁中都有观察到，表明可能存在共同的病理途径（Doll等人，2017年；Zhuo等人，2025年）。

本文旨在探讨铁死亡、神经炎症和MS中抑郁之间的潜在机制，特别关注铁代谢、LPO和神经递质失调。了解这些过程可能为MS相关抑郁提供新的治疗靶点。

章节摘录

文献搜索策略

在PubMed、Scopus、Embase和Web of Science数据库中进行了全面的文献搜索，以确定关于铁死亡在MS、抑郁及相关神经炎症机制中的作用的研究。

搜索范围涵盖了2013年1月1日至2026年4月1日的出版物。采用了广泛的搜索策略以确保高灵敏度。使用布尔运算符（AND/OR）结合与铁死亡及相关疾病相关的关键词。核心搜索语法为：

MS、抑郁及其共同的病理机制

MS是一种由免疫介导的慢性神经系统疾病，是神经功能障碍的主要原因之一（Browne等人，2014年；Jakimovski等人，2024年）。这种神经炎症性疾病主要损害大脑和脊髓中神经纤维周围的髓鞘保护层，导致神经信号传递延迟或受阻。因此，MS表现为多种神经系统症状，最终影响患者的生活质量

MS中的铁死亡

铁死亡是一种由铁积累和LPO驱动的程序性细胞死亡。它由Eras tin等小分子触发，其特征是由于脂质和活性氧（ROS）过度积累而导致的铁依赖性、非凋亡性细胞死亡。在形态学上，铁死亡细胞表现出线粒体膜密度增加、线粒体嵴减少或缺失以及外膜破裂，而细胞核相对完整（Dixon等人，2012年）。

最近的研究

临床证据和当前的研究空白

最新的临床研究表明，铁死亡相关机制可能与MS中的神经元损伤和脱髓鞘现象有关（Van San等人，2023年；Soleimani等人，2026年）。对MS患者的脑组织和脑脊液（CSF）的尸检分析显示了铁死亡的特征，包括铁沉积和LPO产物水平升高，尤其是在活跃和慢性病灶中（Van San等人，2023年）。这些发现表明铁依赖性

结论

鉴于MS患者中抑郁的显著负担，针对铁死亡及其相关通路可能为缓解神经功能障碍和精神共病提供治疗方向（Zeidan等人，2026年）。由于铁死亡与神经炎症、氧化应激和铁代谢失调密切相关——这些都是MS和抑郁的关键因素——调节这些通路可能有助于减轻导致神经元损伤和脱髓鞘的过程（

缩写列表

全名	缩写
酰基辅酶A合成酶长链家族成员4	ACSL4
血脑屏障	BBB
脑源性神经营养因子	BDNF
中枢神经系统	CNS
Cuprizone	CZ
二价金属转运蛋白1	DMT1
实验性自身免疫性脑脊髓炎	EAE
亚铁离子	Fe2+
铁蛋白重链	FTH
谷胱甘肽过氧化物酶4	GPX4
谷胱甘肽	GSH
干扰素-γ	IFN-γ
吲哚胺2,3-双加氧酶	IDO
白细胞介素-1	IL-1
白细胞介素-1β	IL-1β
白细胞介素-6	IL-6
脂质过氧化	LPO
丙二醛	MDA
基质金属蛋白酶	MMPs
空单元

资金来源的作用

本研究由北京协和医学院医院人才培养计划（B类）资助，项目编号为UGG06511

未引用的参考文献

(Ru等人，2024)

CRediT作者贡献声明

曹冰冰：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、验证、监督、方法学、概念化。谭玉佳：初稿撰写、监督、软件使用、数据管理。刘盼：软件使用、项目管理、方法学、资金获取、概念化。裴丽健：监督、项目管理、方法学、资金获取。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。