从人类诱导多能干细胞（iPSCs）中获得的可冷冻保存的多巴胺能前体细胞，在帕金森病大鼠模型中表现出多能性快速丧失的同时，能够早期恢复功能

《npj Parkinson's Disease》：Cryopreservable dopaminergic progenitors derived from human iPSCs with accelerated loss of pluripotency and early functional restoration in Parkinsonian rats

　　

摘要

源自人类多能干细胞的中间脑多巴胺能前体细胞（mDAp）在帕金森病（PD）的一期临床移植试验中显示出良好的安全性和有效性。为了进一步提高这种方法的转化潜力，采取一些策略可能是有益的，这些策略可以加速多能性的丧失、增加体外mDA前体的产量，并促进移植后的神经突生长。在这里，我们基于之前建立的神经诱导方法进行了优化和改进，从而能够高效地将诱导多能干细胞（iPSCs）转化为mDA神经元。此外，我们使用了n-丁基间苯二酰亚胺，该物质能够选择性降低与多能性相关的基因表达，并在分化过程中促进神经突的生长。利用这些改进的技术，71%的iPSCs分化为mDA神经元，这些神经元在受到外部刺激时能够释放多巴胺并表现出阶段性电生理活动。为了评估安全性，我们将冷冻保存的mDAp移植到免疫缺陷小鼠体内。在植入后24周内，未观察到任何畸胎瘤或神经肿瘤。在6-OHDA诱导的帕金森病大鼠模型中，mDAp在移植后八周内存活并在宿主纹状体中分化为mDA神经元，从而实现了显著的功能恢复。因此，当前的分化过程能够生成可冷冻保存的、即用型mDAp细胞，这些细胞在体外能够加速多能性标志物OCT4的丧失，并在移植后早期恢复功能。