新型异吲哚-1,3-二酮-三唑-吡喃糖基杂合物的设计、基于点击反应的合成方法、分子对接技术、分子动力学模拟及其抗癌活性研究

《Scientific Reports》：Design, click-based synthesis, molecular docking, molecular dynamics and anticancer activity of new isoindoline-1,3-dione- triazole-glycopyranosyl hybrids

　　

摘要

在药物化学领域，利用模拟研究方法发现和开发新型化合物作为有前景的抗癌候选药物仍然备受关注。在此背景下，基于异吲哚-1,2,3-三唑-1,4-二取代芳基杂化体系，通过点击化学策略，从末端炔基化合物（由2-(4-羟基苯基)异吲哚-1,3-二酮（1）经丙炔化反应制备）和不同的糖基叠氮化物合成了新型的修饰糖苷系列。此外，所得到的乙酰化异吲哚-N¹-糖基-1,2,3-三唑产物经过双酰化处理后生成了脱乙酰羟基的糖基三唑。另一方面，C-糖基类似物也是从(叠氮乙氧基)苯基)异吲哚-1,3-二酮经过脱保护反应制备得到的。研究了这些基于异吲哚-二酮的1,2,3-三唑糖苷对人类癌细胞（人乳腺癌细胞PC3、结直肠癌细胞HCT-116和肝癌细胞HepG-2）的细胞毒性作用。糖基部分的连接方式对细胞毒性结果有显著影响，其中含有木吡喃糖基（化合物6、9和16）和半乳吡喃糖基（化合物8）的糖基三唑活性最强，这体现了糖基类型的具体作用。对接分析显示这些化合物具有与表皮生长因子受体（EGFR）结合的潜力，并揭示了其抑制机制。分子动力学研究证实了糖苷8能够稳定结合到EGFR的结合位点，并保持了催化结构域的完整性。通过密度泛函理论（DFT）计算分析了化合物8的电子结构、分子轨道和静电势。HOMO-LUMO分析表明其具有电子供体和电子受体能力，进一步支持了其抗癌潜力，这与对接和动力学研究结果一致。