通过甲基核磁共振（methyl NMR）技术揭示了BAP1-UCH蛋白内部动态耦合的别构网络

《Nature Communications》：Allosteric network of dynamic coupling within BAP1-UCH revealed by methyl NMR

　　

摘要

BRCA1相关蛋白1（BAP1）是一种肿瘤抑制因子，其去泛素化酶（DUB）活性对转录调控至关重要。在癌症中，BAP1的这种活性常常因其泛素羧基末端水解酶（UCH）结构域中的突变而受到破坏。这些致癌突变的结构和动态机制至今仍不明确。本文研究了BAP1-UCH基因中22个突变位点及其周围的额外甲基化突变，以分析它们对甲基化信号变化的影响。分析结果表明，存在一个以人类UCH同源蛋白中保守的亮氨酸残基（L49）为中心的别构调控网络。值得注意的是，L49V突变导致该残基的侧链被截断，从而完全丧失了DUB活性；这一现象与L49结构域内苯丙氨酸簇的微秒级协同运动紊乱相吻合。这些发现揭示了BAP1-UCH如何通过一个精细调节的动态网络维持其催化功能，以及微小的结构变化如何破坏这种别构平衡，从而在分子结构改变与肿瘤发生之间建立了机制联系。