通过原位拉曼光谱技术揭示内质网单加氧酶诱导的铁死亡（ferroptosis）的分子机制

《ANALYTICAL AND BIOANALYTICAL CHEMISTRY》：Insights into the molecular mechanism of endoplasmic reticulum monooxygenase-induced ferroptosis revealed by in situ Raman spectroscopy

　　

摘要

铁死亡（Ferroptosis）是一种新型的程序性细胞死亡形式，与凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬（autophagy）不同，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的异常积累。越来越多的证据表明，铁死亡广泛参与多种疾病的发生，包括神经退行性疾病、癌症和心血管疾病。然而，促进脂质过氧化的酶的机制仍不甚明了。内质网单加氧酶（Endoplasmic Reticulum Monooxygenase，简称MMO）主要由细胞色素P450（Cytochrome P450，简称CYPs）和细胞色素P450还原酶（Cytochrome P450 Reductase，简称CPR）组成，它将电子从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，简称NADPH）转移到分子氧上，从而产生活性自由基中间体和过氧化氢。随后，不饱和脂质体的过氧化会破坏膜完整性，导致铁死亡的发生。在本文中，我们阐明了MMO与脂质体相互作用的分子细节，并揭示了它们在铁死亡过程中与磷脂膜通透性改变的关联。通过拉曼光谱（Raman spectroscopy）研究发现，在电子供体存在的情况下，MMO会与不饱和脂质体相互作用，破坏脂肪酸链的构象秩序。此外，脂质体的不饱和程度与过氧化程度呈正相关。同时，通过对CYP 3A4氧化还原中心的拉曼光谱分析，揭示了MMO与脂质体相互作用与活性氧（Reactive Oxygen Species，简称ROS）生成之间的关系，为MMO介导的铁死亡机制提供了新的见解。另外，添加Fe³⁺会促进活性羟基自由基的生成，加速脂质体的过氧化过程。本研究为MMO通过脂质过氧化促进铁死亡提供了新的机制见解，并为开发新型抗癌治疗策略提供了理论基础。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，与凋亡、坏死和自噬不同，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的异常积累。越来越多的证据表明，铁死亡广泛参与多种疾病的发生，包括神经退行性疾病、癌症和心血管疾病。然而，促进脂质过氧化的酶的机制仍不甚明了。内质网单加氧酶（Endoplasmic Reticulum Monooxygenase，简称MMO）主要由细胞色素P450（Cytochrome P450，简称CYPs）和细胞色素P450还原酶（Cytochrome P450 Reductase，简称CPR）组成，它将电子从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，简称NADPH）转移到分子氧上，从而产生活性自由基中间体和过氧化氢。随后，不饱和脂质体的过氧化会破坏膜完整性，导致铁死亡的发生。在本文中，我们阐明了MMO与脂质体相互作用的分子细节，并揭示了它们在铁死亡过程中与磷脂膜通透性改变的关联。通过拉曼光谱（Raman spectroscopy）研究发现，在电子供体存在的情况下，MMO会与不饱和脂质体相互作用，破坏脂肪酸链的构象秩序。此外，脂质体的不饱和程度与过氧化程度呈正相关。同时，通过对CYP 3A4氧化还原中心的拉曼光谱分析，揭示了MMO与活性氧（Reactive Oxygen Species，简称ROS）生成之间的关系，为MMO介导的铁死亡机制提供了新的见解。另外，添加Fe³⁺会促进活性羟基自由基的生成，加速脂质体的过氧化过程。本研究为MMO通过脂质过氧化促进铁死亡提供了新的机制见解，并为开发新型抗癌治疗策略提供了理论基础。

图形摘要

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