《Cancer》：Genetic ancestry–concordant ceramide metabolism and response to androgen receptor pathway inhibition in metastatic castration-resistant prostate cancer
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背景：研究人员在 Abi Race 和 PANTHER 研究中观察到，接受前瞻性雄激素受体通路抑制（ARPI）治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）黑人患者与白人患者之间的反应存在差异。此外，在 Abi Race 研究中，神经酰胺代谢基因中与遗传祖源相关
背景：研究人员在 Abi Race 和 PANTHER 研究中观察到，接受前瞻性雄激素受体通路抑制（ARPI）治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）黑人患者与白人患者之间的反应存在差异。此外，在 Abi Race 研究中，神经酰胺代谢基因中与遗传祖源相关的单核苷酸变异与前列腺特异性抗原（PSA）进展时间相关。在本报告中，研究人员分析了这两项研究中的神经酰胺代谢物及其与 ARPI 治疗反应的关联。方法：从 Abi Race 试验的 22 名黑人患者和 22 名白人患者，以及 PANTHER 试验的 28 名黑人患者和 37 名白人患者中获取了治疗前和治疗中的空腹血清水平。在使用 Biocrates MxP Quant 500 试剂盒进行代谢组学分析并通过液相色谱/串联质谱法量化鞘脂后，评估了神经酰胺代谢物按种族和时间点的差异，以及神经酰胺代谢物与预后的关联。结果：与患有 mCRPC 的白人患者相比，黑人患者治疗前的总神经酰胺水平较低。在治疗前的神经酰胺水平中，黑人患者的 C24:C16 神经酰胺比值高于白人患者。在 ARPI 治疗期间，黑人患者的 C24:C16 神经酰胺比值较低，而大多数白人患者在治疗期间的 C24:C16 神经酰胺比值较高。神经酰胺代谢物与接受 ARPI 治疗的 mCRPC 黑人和白人患者的 PSA 进展时间、影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）相关，其中较高的神经酰胺 Cer(d18:1/20:0) 表达与接受阿帕鲁胺和阿比特龙治疗的黑人患者较短的 rPFS 和较差的 OS 相关。结论：本研究鉴定出与遗传祖源一致的神经酰胺代谢物，这些代谢物与 Abi Race 和 PANTHER 研究中接受 ARPI 治疗的 mCRPC 患者的预后相关（ClinicalTrials.gov 标识符分别为 NCT01940276 和 NCT03098836）。
前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因，其中非西班牙裔黑人男性和白人男性的新发病例数和死亡人数最高。流行病学数据显示，非西班牙裔黑人男性的前列腺癌发病率和死亡率分别是非西班牙裔白人男性的 1.6 倍和 2.0 倍，且黑人男性中转移性前列腺癌的年龄调整患病率高出两倍多。既往研究表明，黑人与白人男性在对雄激素受体通路抑制（ARPI，一种通过阻断雄激素信号传导来治疗前列腺癌的方法）、放疗、化疗及免疫治疗的反应上存在显著差异。特别是在 ARPI 治疗方面，先前的 Abi Race 研究和 PANTHER 研究均记录了不同种族间的疗效差距，提示可能存在潜在的生物学机制驱动这种 disparities（差异）。由于生物活性鞘脂类物质如神经酰胺（ceramide，一种由脂肪酸和鞘氨醇组成的脂质分子，参与细胞凋亡、增殖等过程）在癌症生物学中扮演关键角色，且其不同酰基链长度的物种具有截然不同的促生存或促凋亡功能，研究人员推测神经酰胺代谢谱可能与遗传祖源相关，并影响 mCRPC 患者对 ARPI 的治疗反应。然而，此前关于黑人与白人 mCRPC 患者神经酰胺代谢及其与 ARPI 疗效关系的探索尚不充分。鉴于此，研究人员利用 Abi Race 和 PANTHER 两项前瞻性临床试验的队列，深入分析了治疗前后黑人与白人患者血清中神经酰胺代谢物的变化及其临床意义，旨在揭示遗传祖源一致的代谢生物标志物。该研究成果发表于《Cancer》期刊，为理解前列腺癌种族差异提供了新的代谢组学视角。
为开展此项研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，研究基于两个独立的前瞻性多中心队列，即 Abi Race 研究（纳入自报黑人及白人 mCRPC 患者各 50 例，使用阿比特龙联合泼尼松治疗）和 PANTHER 研究（纳入自报黑人及白人 mCRPC 患者，使用阿帕鲁胺联合阿比特龙及泼尼松治疗），样本来源明确标注了种族分层。其次，研究人员收集了患者治疗前（周期 1 第 1 天，C1D1）和治疗中（周期 4 第 1 天，C4D1）的空腹血清样本，利用 Biocrates MxP Quant 500 试剂盒结合液相色谱/串联质谱法（LC-MS/MS）对包括神经酰胺在内的 533 种代谢物进行了精确定量。最后，应用统计学方法如 Wilcoxon 秩和检验比较种族间差异，利用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险模型评估代谢物与预后的关联，并采用随机 Lasso（Random Lasso，一种用于高维数据变量选择的回归分析方法）筛选出对 PSA 进展时间最具影响力的代谢物特征。
研究结果部分详细阐述了以下发现：
治疗前黑人与白人 mCRPC 患者总神经酰胺水平的差异。研究人员通过比较 C1D1 和 C4D1 的神经酰胺水平发现，在两项研究中，黑人患者治疗前的总神经酰胺水平及多种单一神经酰胺物种水平均显著低于白人患者。这一结果表明，种族间的基线代谢状态存在本质区别，且这种低水平并未随治疗发生显著改变，提示黑人患者体内可能存在增强的神经酰胺代谢或不同的神经酰胺补救途径。
ARPI 治疗期间黑人与白人患者 24:16 神经酰胺比值的动态变化。研究人员分析了长链（24 碳）与短链（16 碳）神经酰胺的相对比例。结果显示，在治疗前（C1D1），黑人患者的 24:16 神经酰胺比值普遍高于白人患者；然而在 ARPI 治疗后（C4D1），这一趋势发生逆转，黑人患者的比值降低，而多数白人患者的比值升高。鉴于高 24:16 比值通常与细胞保护及抗凋亡相关，而低比值促进凋亡，这种治疗诱导的比值下降可能与黑人患者对 ARPI 的独特反应模式有关。
新生神经酰胺合成途径及下游代谢通路的种族差异。研究人员进一步考察了从头合成途径中的二氢神经酰胺及下游产物如鞘磷脂（SM）、二酰甘油（DAG）等的变化。发现在 PANTHER 研究中，双药 ARPI 治疗导致黑人和白人患者的二氢神经酰胺水平均增加，但在其他下游代谢物如 S1P、SM 和 DAG 的变化上，黑人与白人患者表现出不同的响应模式，暗示了代谢调控网络的复杂性。
特定神经酰胺物种表达与临床预后的关联。研究发现，特定的神经酰胺物种可作为预后指标。在 Abi Race 研究中，黑人患者体内较高的 Cer(d18:2/16:0) 和 Cer(d18:2/24:0) 水平与更长的 PSA 进展时间相关；而在 PANTHER 研究中，白人患者较高的 Cer(d16:1/22:0) 和 Cer(d18:2/24:0) 水平与更好的疗效相关。尤为重要的是，在 PANTHER 研究的黑人患者亚组中，较高的 Cer(d18:1/20:0) 表达与较短的影像学无进展生存期（rPFS）和较差的总生存期（OS）显著相关，提示该分子可能是黑人患者不良预后的潜在生物标志物。
神经酰胺相关代谢物类别与 PSA 进展时间的广泛关联。通过随机 Lasso 分析，研究人员识别出多个与 PSA 进展时间密切相关的代谢物类别。在两项研究的基线时刻，Cer(d16:1/20:0)、Cer(d18:1/14:0) 和 Cer(d18:1/18:1) consistently（一致地）与较短的 PSA 进展时间相关，而 Cer(d18:2/24:1) 则与较长的进展时间相关，进一步证实了神经酰胺结构细微差别对治疗效果的决定性作用。
讨论与结论部分总结指出，本研究首次在大规模前瞻性队列中系统揭示了 mCRPC 患者神经酰胺代谢的种族差异性及其与 ARPI 疗效的紧密联系。研究结论表明，黑人与白人患者在基线总神经酰胺水平、24:16 神经酰胺比值及其治疗动态变化上存在显著不同，且特定的神经酰胺物种（如 Cer(d18:1/20:0)）能够预测黑人患者的生存预后。这些发现不仅验证了遗传祖源一致的代谢特征在前列腺癌中的重要性，还提示调节神经酰胺代谢可能成为改善 mCRPC 治疗结局、特别是缩小种族间健康差异的新策略。尽管研究存在样本量有限等局限性，但其结果为未来开发基于遗传祖源的精准医疗方案和验证新型生物标志物奠定了坚实基础。
