综述：雌激素受体α在关键神经回路中对攻击行为的双向调控：行为可塑性背后的动态平衡

《Hormones and Behavior》：Bidirectional control of aggression by estrogen receptor α in key neural circuits: A dynamic balance underlying behavioral plasticity

　　陈一超|毛泽宏|兰淑英|蔡松成|马子琪|朱晨宇|李芳茹|谢阳月|邱一雷|潘永亮
浙江省向量生物学与病原体控制重点实验室，湖州师范学院第一附属医院，中国湖州313000

**摘要**
攻击性是一种保守的社会行为，由一个分布式的神经网络调控，其中性激素受体整合了激素信号和经验信号。本综述综合了最近关于啮齿动物的研究，强调了雌激素受体α（ERα）的核心作用。我们发现了一个显著的功能二分性：ERα在腹内侧下丘脑（VMHvl）中促进攻击性，而在内侧视前区（MPOA）中则抑制攻击性。此外，社会经历（如胜利、隔离）会重塑神经回路连接性，显示出深刻的经验依赖性可塑性。通过整合分子、回路和行为层面的见解，我们建立了一个连贯的框架，不仅解释了攻击性的神经基础，还为管理其病理表现提供了新的策略。

**引言**
攻击性行为被定义为旨在对他人造成伤害的显性行为。这是一种基本的、进化上保守的社会行为，对脊椎动物的生存和繁殖至关重要（Chen和Hong，2018；Karczmar等人，1978；Nelson和Trainor，2007）。这种行为通常分为攻击性和防御性两种形式，它们通过触发因素、运动模式和潜在的神经回路来区分（Adams，1979；Blanchard和Blanchard，2003；Blanchard等人，2003；de Boer和Koolhaas，2022）。值得注意的是，攻击性和防御性攻击性只是脊椎动物中观察到的更广泛攻击性行为的一部分。动物通过攻击性行为竞争有限的资源，包括领地、配偶和食物。因此，这是一种高成本、高回报的行为：成功的攻击性可以提升社会地位并增加繁殖适应性（Georgiev等人，2013；Pandolfi等人，2021）。攻击性的广泛相关性，从适应性防御到病理性暴力（Blanchard和Blanchard，2003），突显了完全解析其神经机制的必要性（Duque-Wilckens等人，2019；Takahashi等人，2018）。在脊椎动物中，攻击性的关键内源性调节因子是性腺类固醇激素，其中睾酮及其代谢物最为突出；这些激素在大脑中起作用，塑造行为输出（Aspesi，2023；Schmidt等人，2008）。在大脑中，睾酮可以作为前体，通过芳香化酶转化为17β-雌二醇，或通过5α-还原酶转化为二氢睾酮（DHT）。因此，雄激素对攻击性的影响通常是通过局部芳香化为雌二醇来介导的，尤其是在下丘脑节点中。理解它们如何调节攻击性对于推进社会神经科学的基础知识以及开发针对攻击性相关疾病的临床干预措施至关重要。

**性腺激素对攻击性的影响**
性腺激素对攻击性的影响已经得到充分证实。然而，本综述特别关注它们的细胞内受体：雄激素受体（AR）、雌激素受体α和β（ERα、ERβ）以及孕酮受体（PR）。这些受体构成了激素信号与神经回路之间的直接分子接口。作为配体激活的转录因子，它们调节基因表达，组织和激活与攻击性相关的通路（Yang和Shah，2014）。来自多种啮齿动物模型的证据（Cooper等人，2009；Delville等人，2000；Falkner等人，2014；Gobrogge等人，2007；Gonzalez Abreu等人，2022；Lin等人，2011；Motta等人，2013；Pan等人，2020；Qiao等人，2014；Terranova等人，2016；Veening等人，2005）为这一综述提供了宝贵的比较视角。我们的讨论将集中在攻击性行为上，通常在实验室中使用居民-入侵者范式进行建模（Anderson，2016；Duque-Wilckens等人，2019；Falkner等人，2014；Golden等人，2019；Hashikawa等人，2016；Takahashi等人，2022；Takahashi等人，2018），这允许精确量化攻击的潜伏期、频率和持续时间。

**早期研究**
早期利用损伤和电刺激技术的研究确定下丘脑是攻击性的核心执行中心。具体来说，诸如“下丘脑攻击区”（HAA）和腹内侧下丘脑的腹外侧部分（VMHvl）等区域被牵涉其中（Falkner等人，2014；Hess和Akert，1955；Kruk，2014）。21世纪现代神经科学工具的发展（如光遗传学和病毒回路追踪）推动了范式的转变。这些技术能够以前所未有的时空精度解析攻击性回路（Zha和Xu，2021）。这些技术不仅证实了VMHvl的中心指挥作用，还揭示了一个由相互连接的大脑区域组成的分布式网络，该网络协调这种复杂行为（Chen和Hong，2018；Hashikawa等人，2016；Zha和Xu，2021）。总的来说，这些进展使该领域从以区域为中心的观点转向了对攻击性的回路级理解。

**激素控制攻击性的概念框架**
激素控制攻击性的概念框架建立在两个基础支柱上。首先是“芳香化假说”。该假说提出，在雄性中，睾酮的许多行为效应并非直接由AR介导。相反，睾酮在局部通过芳香化转化为雌二醇，这种雌二醇主要激活ERα来影响攻击性（Cornil等人，2012；Sano等人，2013；Trouillet等人，2022）。ERα通过两个不同的时间尺度调节攻击性：经典的基因组信号传导，涉及长期的基因表达变化；以及快速的非基因组信号传导，可在几分钟内调节神经元兴奋性。这种区分对于理解本综述后面描述的动态行为可塑性至关重要。第二个支柱是社会行为网络（SBN）。这是一个进化上保守的、由相互连接的边缘系统和下丘脑核团组成的网络，包括VMHvl、内侧视前区（MPOA）、终纹床核（BNST）、内侧杏仁核（MeA）、外侧隔膜（LS）和导水管周围灰质（PAG）（Goodson，2005；Newman，1999）。关键的是，这些节点通过关键通路相互连接，例如BNST → LS和BNST → 杏仁核的投射，这些通路将感觉线索与攻击性输出整合起来。这个网络构成了调节社会行为（包括攻击性）的主要解剖学基础。其核心节点富含性激素受体（Aspesi等人，2025；Yang和Shah，2014），从而建立了这些受体的分子作用与攻击性回路功能输出之间的直接解剖学联系。

**尽管取得了这些进展，但仍存在基本问题**
我们仍然不清楚不同的性激素受体在SBN中是如何相互作用（无论是协同还是拮抗）以产生精确且有时相反的行为输出的。此外，现在很明显，这些所谓的先天回路表现出深刻的可塑性，并且不断受到社会经历的重塑（Duque-Wilckens等人，2019）。这些刺激，如社会隔离、交配和竞争性胜利，可以显著调节攻击性行为，尽管效果取决于物种、品系和情境等因素（Biro等人，2017；Borland等人，2020；Chase等人，1994；Goyens和Noirot，1975；Gubernick和Alberts，1987；Hsu等人，2006；Koolhaas等人，1980；Lister和Hilakivi，2004；Matsumoto等人，2005；Miczek等人，2001；Niesink和Van Ree，1982；Remedios等人，2017；Ross等人，2019；Sayegh等人，1990；Toth等人，2011；Yan等人，2024；Zelikowsky等人，2018）。这种经验依赖性可塑性的神经生物学机制可能涉及激素波动、长期突触增强和表观遗传修饰，但尚未完全阐明（Chase等人，1994；Cortes和Forger，2023；Hsu等人，2006；Ianov等人，2017；Nordman等人，2020；Oyegbile和Marler，2005；Remedios等人，2017；Wilson等人，2008；Yan等人，2024）。在转化医学方面也存在显著差距。该领域必须将主要基于雄性啮齿动物的知识扩展到研究较少的女性攻击性领域（Been等人，2019；Oliveira等人，2021；Pandolfi等人，2021；Qiao等人，2014）。此外，我们需要探索这些回路级发现对于理解人类复杂病理暴力的相关性（Blanchard和Blanchard，2003；Georgiev等人，2013）。本综述旨在通过构建一个多层次的分析框架来解决这些差距，整合分子受体、神经回路和行为。我们将通过关注AR、ERα、ERβ和PR在关键SBN节点上的功能特异性和相互作用来综合当前知识。我们的目标是提供一个关于攻击性神经生物学基础的连贯模型，并确定未来研究的关键方向。需要注意的是，这里讨论的概念框架和神经回路主要指的是雄性啮齿动物和典型的雄性攻击性行为，通常使用居民-入侵者范式进行建模。虽然我们承认攻击性具有高度的性别二态性，但针对雌性的特定回路才刚刚在相同的机制水平上得到阐明。

**段落摘录**
**社会行为网络和特定的攻击性子网络**
攻击性行为不是由单一脑区调控的，而是由一个进化上保守且相互连接的网络——SBN调控的。该网络的核心枢纽位于下丘脑和扩展的杏仁核中，这些区域富含性激素受体。值得注意的是，这些节点在SBN中的功能会随着经验而变化，例如在建立联系的个体与非建立联系的个体之间，反映了网络的适应性可塑性。

**ERα信号的系统操纵：‘芳香化假说’的基石**
早期的基因敲除研究表明ERα在雄性攻击性行为中起着关键作用（Ogawa等人，1997）。在ERα基因系统性敲除的雄性小鼠中，典型的雄性间攻击性显著减少或消失。这些小鼠表现出较低的攻击频率和延长的攻击潜伏期（Ogawa等人，1997；Scordalakes和Rissman，2003；Scordalakes和Rissman，2004）。值得注意的是，给予外源性丙酸睾酮（TP）无法恢复攻击性。

**其他类固醇激素受体的调节作用：ERβ、PR和AR**
ERα是攻击性行为的主要驱动因素。然而，其他性激素受体（即ERβ、PR和AR）也发挥着重要的调节作用（有关针对这些受体的实验操作的详细总结，请参见补充表S2–S4）。它们的效果取决于情境，并且经常与ERα信号协同作用。这些受体对核心攻击性回路提供精细的调节。它们经常与ERα介导的信号相互作用。

**结论与未来展望**
我们对控制先天行为（如攻击性）的神经机制的理解正在发生深刻的变化。该领域正从静态的、以分子为中心的观点转向动态的、以系统级视角为中心的观点（Chen和Hong，2018）。这里回顾的研究指向了一个核心结论：性激素受体的功能，特别是ERα，并非固定不变，而是高度依赖于情境。例如，ERα在VMHvl中促进攻击性（Lee等人，2014）。

**作者贡献声明**
陈一超：撰写——综述与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法论、研究设计、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。
毛泽宏：撰写——综述与编辑、研究。
兰淑英：研究。
蔡松成：研究。
马子琪：验证、研究。
朱晨宇：研究。
李芳茹：研究。
谢阳月：研究。
邱一雷：研究。

**利益冲突声明**
作者声明没有潜在的利益冲突。

**致谢**
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号31672295）和浙江省新苗人才计划（编号2025R446A012）的支持。