腹侧被盖区及海马齿状回内阿片系统在大鼠持续性炎性痛调控中的功能作用

《IBRO Neuroscience Reports》：The functional role of opioidergic system within the ventral tegmental area and the dentate gyrus of hippocampus in modulation of the persistent inflammatory pain in the rats

　　

腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）和海马均参与疼痛调控等多种脑功能，但其阿片系统在此过程中的确切作用尚未完全阐明。本研究旨在探讨VTA和海马齿状回（dentate gyrus, DG）中阿片受体对炎性痛相关行为的调控作用。研究共纳入153只成年白化Wistar大鼠（体重200–250 g），经立体定位手术分别将单侧导管植入VTA或DG。术后恢复后，采用福尔马林试验评估药物或溶媒微注射至VTA或DG后的炎性痛反应。第一组实验中，研究人员分别给予VTA或DG不同剂量吗啡（μ-阿片受体激动剂），并记录疼痛反应。第二组实验中，在吗啡有效剂量前给予不同剂量纳洛酮（非选择性阿片受体拮抗剂）。结果显示，吗啡可降低福尔马林试验两个阶段的伤害性反应，其中VTA的有效剂量更低（VTA为10 mmol，DG为50 mmol）。相反，纳洛酮预处理可减弱吗啡诱导的镇痛效应，且在DG中观察到更低剂量即可产生此作用。综上，这些发现强调了VTA与DG之间μ-阿片受体介导的镇痛效应存在区域特异性差异，提示不同的细胞和神经环路机制可能参与了阿片类药物对炎性痛的调控。

该研究发表于《IBRO Neuroscience Reports》，针对腹侧被盖区（VTA）与海马齿状回（DG）阿片能系统在炎性痛调控中的作用尚不明确这一科学问题展开。目前已知VTA与海马参与疼痛处理，但μ-阿片受体（MOR）在两区域的镇痛效应是否存在差异及具体机制仍缺乏系统性行为学证据。为此，研究人员通过立体定位脑区微注射结合福尔马林试验，明确MOR激活对炎性痛的调控作用及其可被拮抗剂阻断的特性，揭示区域特异性的剂量效应差异，为深入理解痛觉调制环路提供了实验依据。

关键技术方法方面，研究选用成年雄性白化Wistar大鼠，分为VTA与DG两组进行单侧导管植入。药物干预采用不同剂量吗啡与纳洛酮的微注射，并以生理盐水为对照。疼痛行为学评估采用福尔马林试验，记录早期相（0–5分钟）与晚期相（20–50分钟）的伤害性行为评分。为确保结果可靠性，研究人员进行了组织学验证以确认导管位置，并使用运动活性测试排除药物对自发活动的影响，统计学分析采用重复测量方差分析与单因素方差分析。

研究结果如下：

3.1 吗啡微注射至VTA对福尔马林诱发的炎性痛影响

研究显示，VTA内吗啡在5、10、25 mmol剂量均可显著降低早期相疼痛评分，而晚期相仅在10与25 mmol剂量有效，呈现剂量依赖性镇痛效应。纳洛酮预处理可在较高剂量（5与15 mmol）显著逆转吗啡的镇痛作用，证实VTA内MOR介导了该效应。

3.2 吗啡微注射至DG对炎性痛行为的影响

在DG中，吗啡于25与50 mmol剂量显著减少早期相疼痛评分，而在晚期相则于10、25、50 mmol均有效，提示DG的镇痛效应持续时间更长。纳洛酮预处理在5与15 mmol剂量可有效阻断吗啡的镇痛作用，表明DG内的MOR同样参与炎性痛调控。

3.3 吗啡与纳洛酮微注射对运动活性的影响

运动活性检测显示，各药物处理组与对照组在60分钟内的总移动距离无显著差异，排除了药物或手术操作对动物运动能力的干扰，确保疼痛评分变化来自痛觉调控而非活动水平改变。

讨论部分指出，本研究首次在同一实验框架下比较了VTA与DG内MOR介导的镇痛效应，发现VTA所需吗啡剂量更低，而DG对纳洛酮的阻断更为敏感，这可能与两区域MOR密度、局部环路及细胞类型差异有关。研究还强调，MOR激活在VTA通过解除GABA能抑制增强多巴胺神经元活动，在DG则提高颗粒细胞兴奋性，二者共同构成阿片系统调控炎性痛的细胞机制基础。尽管存在仅限单一疼痛模型及潜在药物扩散等局限，结果仍为开发针对特定脑区的镇痛策略提供了理论支持。

研究结论翻译为：腹侧被盖区与海马齿状回内的阿片受体在炎性痛调控中发挥关键作用。吗啡通过激活μ-阿片受体产生显著的镇痛效应，该效应可被纳洛酮阻断，且两脑区在剂量效应与受体敏感性上存在明显差异。未来应进一步在不同疼痛模型中验证上述发现，并探索阿片系统与其他神经递质系统的相互作用，以推动新型镇痛方案的研发。