铁(卟啉)催化次氯酸钠氧化烯烃制备环氧化物：一种替代间氯过氧苯甲酸(mCPBA)的实用小量与大量合成方法

《Journal of the American Chemical Society》：Fe(porphyrin)-Catalyzed Alkene Epoxidation with NaOCl: A Practical Small- and Large-Scale Alternative to mCPBA

　　

环氧化物是合成化学中的重要中间体。化学计量过氧化酸如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)被广泛用于将烯烃转化为环氧化物，但其与芳香杂环相容性差，且在放大生产中存在安全隐患。研究人员报道了一种高实用性的烯烃环氧化方法，以市售铁卟啉Fe(TPFPP)Cl（TPFPP = 四(五氟苯基)卟啉）为催化剂（0.05 mol%），乙腈为溶剂，使用水溶液次氯酸钠(NaOCl)作为氧化剂。该方法无需额外配体或添加剂，在常温常压下即可进行。该策略底物范围广，对外标烯、内标烯（芳香族及脂肪族）、含杂环底物、糖烯及多烯均能高产率获得环氧化物。方法的实用性在三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯的100克级放大实验中得到验证，室温下反应15分钟即可完全转化。

该研究由研究人员发表于《Journal of the American Chemical Society》。环氧化物是连接基础化学品与医药中间体的关键合成砌块，其制备工艺的可靠性直接影响下游产业效率。目前主流的环氧化路线依赖化学计量的过氧酸，其中间氯过氧苯甲酸(mCPBA)因操作简便被实验室广泛使用，但在放大生产中面临严重挑战：过氧酸对热、震动敏感，大规模储存和使用易引发爆炸风险；同时其原子经济性低，产生大量有机废酸副产物，且对吡啶、吲哚等富电子杂环具有强氧化性，导致底物兼容性受限。尽管已有过氧化氢(H₂O₂)或次氯酸钠(NaOCl)驱动的催化体系（如Mn^III(TPP)OAc、Mn^III(Salen)Cl等），但这些体系或需复杂配体调控，或底物普适性无法媲美mCPBA，难以满足复杂药物分子合成的需求。针对这一痛点，研究人员开发了基于铁卟啉Fe(TPFPP)Cl的催化氧化体系，旨在兼顾实验室合成的精准性与工业放大的安全性。

研究人员采用了几个关键技术方法推进研究。首先通过模型底物筛选法，以4-苯基-1-丁烯为探针，横向对比了六种经典环氧化体系的效率，锁定铁卟啉体系的潜力。随后构建了包含12种结构差异显著的烯烃库（涵盖端烯、内烯、含杂原子烯烃及糖烯），进行八种条件（含七种文献方法）的平行测试，量化评估底物普适性。引入鲁棒性筛选(Robustness screen)策略，在反应体系中添加26种含不同官能团的干扰物，对比Fe(TPFPP)Cl/NaOCl与mCPBA的抗干扰能力。最后通过克级至百克级放大实验及多烯选择性氧化实验，验证方法的实用性与化学选择性。

研究结果部分如下。

烯烃环氧化策略概述：通过对比化学计量试剂（mCPBA、二甲基二环氧乙烷DMDO）与现有催化体系（Mn-卟啉、Mn-Salen、钨酸盐等），明确了现有技术的局限性，进而引出本研究开发的Fe(TPFPP)Cl/NaOCl体系，其特点是超低催化剂负载（0.05 mol%）、无配体、室温反应。

催化剂筛选与溶剂效应：在4-苯基-1-丁烯模型中，测试多种金属卟啉后发现仅Fe(TPFPP)Cl能实现近定量产率。溶剂筛选表明乙腈因与水互溶，能促进水相氧化剂与有机底物的接触，是关键反应介质；在非极性溶剂中需加入相转移催化剂才能达到同等效率。

底物普适性评估：在12元底物库中，传统mCPBA对糖烯、乙烯基杂芳烃及烯基酰亚胺转化率极低（<5%），DMDO虽能覆盖部分底物但整体产率偏低。文献催化体系（III-VII）仅对个别底物有效。而Fe(TPFPP)Cl体系（VIII）除两个烷基端烯需0.2 mol%催化剂外，其余仅需0.05 mol%负载，对全部12种底物均取得良好至优异产率，尤其解决了mCPBA失效的底物难题。

鲁棒性对比：以4-叔丁基苯乙烯为底物，添加醇、醛、硫醚、硼酸等26种官能团干扰物。mCPBA体系仅10个反应保持高产率，且遇芳香氮杂环时产物骤减；Fe(TPFPP)Cl体系在19个反应中维持高产率与高添加剂回收率，仅游离胺、硼酸衍生物及酚类存在抑制，显示出更强的官能团耐受性。

底物范围拓展：该体系对芳香烯烃（含吡啶环）产率通常>90%，且β-取代苯乙烯能完全保留烯烃立体构型。脂肪族烯烃（如辛烯、环辛烯）及复杂萜类（α-蒎烯）均能以90%以上产率获得环氧化物，且环丙烷结构不发生开环，暗示其为协同氧转移机制。在药物中间体合成中，如抗抑郁药瑞波西汀中间体3-苯基缩水甘油醇，产率达86%，优于文献报道；蛋白激酶C抑制剂中间体产率从mCPBA法的52%提升至85%。

多烯选择性氧化：对二烯及多烯表现出优异的化学选择性。使用1.1当量NaOCl时，优先生成单环氧化物，选择性最高达20:1（如共轭二烯）；增加NaOCl用量可实现二、三及多环氧化（如甘油三亚油酸酯三环氧化产率95%，角鲨烯六环氧化产率91%）。

糖烯环氧化：解决了mCPBA易导致糖烯环氧化物开环的问题。三-O-乙酰基-D-葡萄糖烯以8:1的非对映选择性获得环氧化物（90%产率）。在100克放大实验中，0.4 M浓度下室温反应15分钟即完成转化，产率87%，验证了工业化潜力。

在讨论与结论部分，研究人员指出，该Fe(TPFPP)Cl/NaOCl体系成功突破了传统过氧酸试剂的安全瓶颈与底物限制。其核心价值在于：一是安全性，使用廉价易得且稳定的NaOCl替代高危过氧酸，副产物仅为NaCl和水，符合绿色化学原则；二是普适性，其底物覆盖范围与mCPBA相当甚至更优，特别是对杂环及敏感官能团的兼容性；三是可放大性，超低催化剂负载与极短反应时间使其在百克级规模依然高效。这一催化体系不仅为实验室复杂分子合成提供了更优工具，更为环氧化物的工业化连续生产开辟了新路径。