糖尿病足骨髓炎检测方法的诊断准确性：一项贝叶斯网络荟萃分析方案

《JBI Evidence Synthesis》：Diagnostic accuracy of tests for diabetic foot osteomyelitis: a Bayesian network meta-analysis protocol

　　**摘要（通俗语言总结）**

**目的：** 本系统评价的目的是评估和比较体格检查、足部影像学检查以及炎症标志物检测在诊断成人糖尿病足骨髓炎方面的诊断准确性。

**引言：** 糖尿病足骨髓炎是糖尿病足溃疡的严重并发症，常常导致截肢、长期住院和死亡率增加。目前有多种诊断方法，从床边检查到先进的影像学技术和实验室生物标志物检测都有应用；然而，这些方法在诊断准确性、侵入性和成本方面存在显著差异。

**纳入标准：** 本评价将纳入针对患有糖尿病并怀疑患有糖尿病足骨髓炎的成年人的诊断准确性研究，将各种检测方法（临床、实验室、影像学）与参考标准（活检或临床随访）进行比较。

**方法：** 采用三步搜索策略：查阅Cochrane Central、Scopus、MEDLINE、ProQuest和OAISTER数据库；同时通过Google Scholar和ProQuest检索灰色文献。纳入2000年1月至今发表的相关研究。两名独立评审员将负责标题和摘要筛选、全文检索、研究选择、数据提取及偏倚风险评估。各检测结果的统计信息将通过森林图展示，结果变异性将通过十字线图呈现。对于每种检测方法，将使用随机效应的双变量贝塔-二项模型来汇总敏感性和特异性。异质性将通过Zhou和Dendukuri提出的I2统计量扩展方法进行评估。出版偏倚将通过Deeks的漏斗图进行分析。对于形成网络的检测方法子组，将采用基于双变量贝塔-二项模型的网络荟萃分析。还将进行敏感性分析和亚组分析。每种检测方法的证据确定性将采用GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）方法进行评估。

**注册信息：** PROSPERO CRD420251085609

**通俗语言总结：** 本系统评价将探讨不同检测方法在诊断疑似糖尿病足骨髓炎的成人患者中的效果。作者将比较床边体格检查、影像学检测和炎症标志物血液检测与活检或临床随访的参考标准。他们将搜索多个数据库和灰色文献，纳入2000年1月以来的研究。通过高级统计模型，整合敏感性和特异性数据，分析研究间差异的原因，并评估出版偏倚。每种检测方法的证据确定性将采用GRADE方法进行评估。

**常见问题解答：**

**引言：** 糖尿病影响全球超过5.37亿成年人，其慢性并发症是导致疾病负担的主要原因之一，其中糖尿病足溃疡尤为严重。约15%至25%的糖尿病患者在其一生中会发展成足部溃疡，若不及时发现和处理，20%至60%的溃疡可能进展为糖尿病足骨髓炎（DFO）。DFO是一种由慢性溃疡引发的深层骨感染，与下肢截肢风险增加、长期住院和死亡率升高相关。糖尿病患者常伴有周围神经病变、周围动脉疾病和免疫功能受损，这些因素导致伤口愈合不良，易发生继发感染。DFO的临床表现通常较微妙，容易与软组织感染混淆，尤其是慢性或缺血性伤口，因此诊断常被延误或遗漏。及时诊断DFO至关重要。诊断的金标准是骨活检，通过组织病理学和/或微生物学确认感染的存在。尽管准确率高，但骨活检具有侵入性且费用昂贵，在许多临床环境中无法常规实施。临床医生常依赖其他非侵入性检测方法，但这些方法的准确性各不相同。在体格检查中，探针接触骨（PTB）检测因其简便性而被广泛使用，但其诊断准确性受溃疡持续时间和位置的影响。其他指标如溃疡深度、持续时间、暴露骨的存在及局部炎症也影响诊断判断。实验室标志物如红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）常被使用，ESR升高（>70 mm/h）对DFO具有中等预测价值。白细胞计数在慢性DFO病例中通常正常，限制了其诊断价值。降钙素作为全身感染的标志物，在局部DFO中的特异性有限。影像学检查是非侵入性诊断的核心，X光片通常是初始检查手段，但在疾病早期阶段敏感性较低。磁共振成像（MRI）因高敏感性和特异性而被视为金标准，能检测出骨髓变化。其他方法如骨显像（Tc-99m）、白细胞显像、单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）和氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET/CT）也具有不同程度的诊断价值，最新证据表明FDG-PET和混合成像技术具有良好准确性。然而，检测方法的可用性、解读难度和成本仍是常规应用的主要挑战。骨活检仍是确诊和病原体鉴定的金标准，但在实际临床中常因后勤和患者因素而受限。当活检不可行时，诊断通常通过结构化的临床随访确定。临床随访包括治疗反应的纵向评估（感染症状缓解、溃疡愈合、靶向抗菌治疗后炎症标志物恢复正常等）。这种实用的标准在DFO诊断准确性研究中得到广泛应用，反映了实际诊断流程。

**尽管有多种检测方法，但这些方法的相对诊断性能仍不明确。以往的系统评价通常针对个别检测方法或特定类别进行，尚未有使用统一统计框架全面比较所有方法的系统评价。网络荟萃分析（NMA）为这一问题提供了理想的方法学途径，可同时直接和间接比较多个检测方法。这种方法可基于敏感性、特异性和诊断比值比等指标为临床医生提供检测方法排名，指导快速且经济的筛查方法及确诊所需的精准检测。虽然已有针对个别检测方法的荟萃分析和范围评价，但PROSPERO、MEDLINE、Cochrane Library和JBI Evidence Synthesis的初步搜索未发现正在进行的或已发表的比较所有检测方法的NMA或诊断准确性荟萃分析。鉴于DFO早期诊断的紧迫性、检测方法的多样性及缺乏比较证据，本评价既必要又及时。因此，本研究旨在通过系统评价和NMA定量总结各种检测方法在DFO诊断中的适用性。**

**评价问题：** 临床、实验室和影像学检测方法与骨活检或临床随访相比，在诊断糖尿病并怀疑患有DFO的成人患者中的准确性如何？

**纳入标准：**
- 参与者：纳入18岁及以上、临床诊断为1型或2型糖尿病的成年患者的研究。排除仅针对儿童人群或非糖尿病病因引起的骨髓炎的研究。
- 数据提取：对于同时包含成人和儿童患者或糖尿病和非糖尿病病例的研究，仅纳入能单独提取成人糖尿病亚组数据的研究。若亚组数据未单独报告，将联系作者澄清；若无法获取，该研究将被排除在主要分析之外，但在参与者超过80%符合目标人群标准的情况下可纳入敏感性分析。
- 检测方法：DFO的检测方法包括体格检查、足部影像学检查和炎症标志物检测。体格检查中，医生会观察足部感染迹象（如溃疡或暴露骨）。影像学技术可显示骨损伤或感染。炎症标志物通过血液检测确定，提示可能存在骨髓炎。具体检测方法包括：
- 体格检查：探针接触骨（PTB）、溃疡特征（深度、持续时间、大小）、暴露骨的存在、局部感染迹象（红斑、发热、肿胀、脓液）。
- 足部影像学：X光/放射摄影、MRI、CT、超声（主要用于脓肿或积液检测）、骨显像（Technetium-99m）、白细胞标记扫描、FDG-PET/CT（代谢活性检测）、SPECT/CT。
- 炎症标志物：ESR、CRP、WBC、降钙素（PCT）、血红蛋白A1c（HbA1c，作为血糖控制指标）。

**参考标准：** 确诊DFO的金标准是组织病理学和/或微生物学分析的骨活检。此外，DFO也可通过全面临床随访确诊。临床随访应包括抗生素治疗反应评估（感染症状缓解、溃疡愈合、抗菌治疗后炎症标志物恢复正常）、手术发现（直接观察感染或坏死骨）以及专家多学科诊断（糖尿病专家、传染病专家、放射科医生和外科医生的共识）。为确保研究间可比性，临床随访需采用明确程序，随访时间足够确认或排除DFO（通常≥6周治疗或直至术后确认）。

**评价内容：**
- 本评价的主要关注点是DFO，这是一种由慢性不愈合足部溃疡引起的骨感染，常见于前足骨骼（尤其是跖骨和趾骨）。当溃疡持续存在时，细菌会穿透软组织并侵入骨骼。糖尿病并发症（如周围神经病变和周围动脉疾病）会加重这一过程。
- 本评价将采用GRADE方法评估每种检测方法的证据确定性。

**注册信息：** PROSPERO CRD420251085609**搜索策略**
将采用一个全面的3步搜索策略。首先在MEDLINE和Scopus中进行初步的有限搜索，以确定相关的搜索词（步骤1）。接下来，我们将在Cochrane Central、Scopus、MEDLINE（Ovid）、ProQuest（EBSCOhost）和OAISTER中进行搜索；同时会在Google Scholar和ProQuest中查找灰色文献（步骤2）。此外，还将筛选纳入研究的参考文献列表及相关综述（步骤3）。在初步搜索过程中识别出的术语、短语和概念将用于制定PubMed的完整搜索策略（见附录II）。该搜索策略将根据其他数据库和/或信息来源进行调整和定制。纳入的研究将限于2000年1月以后发表的，以便捕捉反映现代诊断技术和标准化DFO（糖尿病足）方法的证据。也会考虑用非英语语言发表的文章。如果无法获得英文翻译，将使用DeepL Translate v.24.13（德国科隆DeepL SE）进行翻译，以确保准确性并尽量减少语言偏见。

**研究选择**
引用信息将以RIS格式管理，这是一种用于存储文献信息的标准化格式。同时，将使用开源R包Automated Systematic Search Deduplicator（ASySD，奥地利维也纳R Foundation for Statistical Computing）来准备系统评价的参考文献列表并消除重复项。研究选择过程分为两个阶段：在第一阶段，两名独立评审员将根据预定义的资格标准筛选标题和摘要；将对大约5%至10%的检索到的引用进行初步筛选，以确保评审员对资格标准有一致的理解，并使用JBI SUMARI系统（JBI，澳大利亚阿德莱德）达到至少80%的评分者一致性。在第二阶段，将检索潜在符合标准的研究的全文，并由相同的评审员进行独立评估。同样会进行一次初步的全文筛选，以确保一致性。如有分歧，将通过讨论或第三名评审员来解决。整个过程将记录在PRISMA流程图中。

**方法学质量评估**
两名综述作者将独立使用QUADAS-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies）工具评估偏倚风险，并针对报告多个指标测试结果的研究使用QUADAS-C扩展版。QUADAS-C工具将按照Yang等人的框架进行应用，以识别和评估比较诊断准确性研究中的额外偏倚来源。这种方法将允许评估不同指标测试之间的潜在差异性偏倚，包括参与者选择、应用或参考标准解释的差异，以及比较准确性结果的选择性报告。该工具将在随机样本研究上进行试点测试，直到达到至少75%的评分者一致性。随后通过讨论解决任何分歧，直至达成完全共识。两名独立评审员进行的QUADAS-2和QUADAS-C评估结果将以叙述性和图形化方式呈现，以突出研究层面和测试层面的偏倚来源及适用性问题。

**数据提取**
对于每项纳入的研究，数据提取将包括研究特征、参与者数据、指标测试和参考测试结果（真阳性、假阳性、假阴性和真阴性）。如果数据缺失、不清楚或报告不完整，两名评审员将独立记录提取过程中的假设，并尝试通过电子邮件联系相应作者获取澄清。作者有两周的时间进行回复；如果没有收到回复，将按照报告的数据进行分析，并进行敏感性分析以评估缺失信息的影响。所有假设或推断将在最终综述中透明报告。如有分歧，将通过讨论或第三方裁决来解决。数据提取表格见附录III。

**数据合成**
指标测试的诊断准确性评估将基于从各研究中提取的2x2表格。各结果的估计值将通过耦合森林图可视化，而结果的变异性将通过十字线图展示。对于每个指标测试，将使用随机效应双变量贝塔-二项模型来汇总敏感性和特异性，并附带95%的可信区间。异质性将使用Zhou和Dendukuri对I2统计量的扩展方法进行评估。出版偏倚将使用Deeks的漏斗图进行分析。根据Cochrane系统评价诊断测试准确性手册的建议，漏斗图的不对称性需要谨慎解读，因为干预措施评价中常用的漏斗图方法不直接适用于诊断准确性数据。对于每项有至少10项研究的指标测试，将生成Deeks的漏斗图（绘制对数诊断比值比与1/√有效样本量的关系），并评估导致报告偏倚的机制。任何观察到的不对称性将在异质性、阈值效应或选择性报告的背景下进行考察，而不仅仅是归因于出版偏倚。将使用DTA-NMA（Diagnostic Test Accuracy-Network Meta-analysis）的网络图来可视化不同研究之间多个诊断测试的比较情况。在该网络图中，每个节点代表一个指标测试；参考测试不会作为单独的节点显示，因为它总是作为比较对象。评估单个指标测试与参考标准的研究数量将显示在相应节点旁边，而比较同一人群中两个指标测试的研究数量将显示在连接节点的边上。对于形成网络的指标测试子组，我们将使用Nyaga等人（2018年）开发的基于随机效应的模型（扩展了双变量贝塔-二项模型的DTA-NMA）来整合所有直接和间接证据。结果将以敏感性和特异性的估计值及其95%可信区间以及测试间和研究间异质性的估计值的形式呈现。测试将根据其诊断准确性进行排序。传递性假设研究人群和效应修饰因素在测试比较中是可比的，而一致性要求网络中的直接和间接证据提供统计上相似的诊断准确性估计值。传递性是统计一致性概念的基础，其中直接和间接证据应保持一致。我们将在网络中研究传递性假设，考虑诸如患病率等可能影响不同测试比较的效应修饰因素。我们还将通过子组分析来检验一致性和随机缺失分支的假设，这些分析将针对同时报告多个指标测试的结果的研究与仅报告单个指标测试的结果的研究进行。虽然已有其他方法用于检验NMA（Network Meta-analysis）中的一致性假设，但这些方法不适用于DTA-NMA，因为DTA-NMA估计的是边际测试准确性，而NMA估计的是相对效应。双变量模型和网络模型都将使用马尔可夫链蒙特卡洛抽样方法在贝叶斯框架下进行拟合。将并行运行三条链，直到达到收敛。Gelman-Rubin诊断图将用于评估收敛性。迹线图将用于直观检查链的混合性和稳定性。如果观察到显著异质性，将根据研究和患者特征进行额外的子组分析。此外，还将进行敏感性分析以评估结果的稳健性，包括仅限于低偏倚风险研究的分析、基于模型的敏感性分析和留一法分析。这些分析将有助于评估结果的稳定性，并探讨诊断性能中可能与公平性相关的变异。子组和敏感性分析将遵循Cochrane系统评价干预措施手册第16章“公平性和特定人群”的规定进行，以评估发现结果在纳入研究中代表性不足的亚人群中的适用性。所有统计分析将使用R v.4.4.1（奥地利维也纳R Foundation for Statistical Computing）完成。双变量贝塔-二项随机效应模型将使用Nyaga等人提供的代码通过rstan R包进行拟合。

**评估结果的确定性**
将使用Cochrane系统评价诊断测试准确性手册中描述的GRADE（Grade of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法来评估每个诊断测试的证据确定性。结果将按照Cochrane指南以“发现总结”表格的形式呈现。

**声明**
本研究是MK博士论文的一部分。

**致谢**
本综述是在JBI综合系统评价培训计划和范围审查研讨会期间启动的，该计划由印度政府卫生研究部在JBI Amrita循证口腔健康中心资助，属于SARANSH计划的一部分。

**资金支持**
MK通过Amrita Vishwa Vidyapeetham大学奖学金（AMRITA/Dean-PGP/03/2025/13-A）获得财务支持。资助方不会对综述的进行或报告产生任何影响。

**作者贡献**
MK在分析临床问题和利益相关者需求后起草了初步方案。该方案由具有实施科学经验的VK和专门研究糖尿病足并发症的骨科医生VL进行了修订。GG就数据合成的统计方法提供了建议。MK和GG在考虑了AN、CJ、DTS和AF的额外意见后撰写了最终版本。