SH3RF3基因的减少可能通过调节JNK和NFkB信号通路，降低小胶质细胞的促炎反应，从而预防阿尔茨海默病

《GLIA》：Reduced SH3RF3 May Protect Against Alzheimer's Disease by Lowering Microglial Pro-Inflammatory Responses via Modulation of JNK and NFkB Signaling

　　

摘要

了解高风险个体如何免受阿尔茨海默病（AD）的侵害可能有助于发现潜在的治疗靶点。我们发现了位于SH3RF3/POSH2基因中的保护性遗传变异，这些变异能够延缓携带PSEN1^G206A突变个体的AD发病时间。SH3RF3作为JNK信号通路的支架蛋白，并激活NFκB信号通路。尽管在人类神经元中敲低SH3RF3的效应较为微弱（表现为pTau S422水平下降），但在人类小胶质细胞中，敲低SH3RF3显著减少了细胞对病毒模拟物或oAβ42的炎症反应。这与JNK和NFκB信号通路在这些刺激下的激活减弱有关。通过药物抑制JNK或NFκB信号通路可以模拟SH3RF3被敲低的效果。我们还发现，携带PSEN1^G206A突变的小胶质细胞对oAβ42的炎症反应减弱。因此，通过SH3RF3中的保护性变异进一步降低PSEN1^G206A突变携带者的小胶质细胞炎症反应，可能会减弱淀粉样蛋白与神经炎症之间的关联，从而延缓AD的发病。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的支持数据可向通讯作者索取。