通过铁死亡（ferroptosis）机制，多组学方法鉴定并验证Dnajb14作为青光眼中视网膜神经节细胞存活调控因子的作用

《Journal of Genetics and Genomics》：Multi-omics identification and verification of Dnajb14 as a modulator of retinal ganglion cell survival in glaucoma through ferroptosis

　　

余晨|解文|钱洋|陈子曦|李海波|吴镇凯|全成|丹吉

摘要

青光眼是导致不可逆失明的主要原因之一，因此需要发现尚未被报道的治疗靶点。在这项研究中，我们通过大规模蛋白质组关联研究结合孟德尔随机化和共定位分析，发现了8个与青光眼相关的稳定血浆蛋白靶点。在这些候选蛋白中，我们发现DnaJ热休克蛋白家族成员B14（DNAJB14）具有重要的神经保护作用。利用单细胞和批量转录组分析，我们证实Dnajb14在视网膜神经节细胞（RGCs）中特异性表达，并且其表达水平与缺血应激下的铁死亡过程呈负相关。此外，研究结果表明，Dnajb14能够在多种急性和慢性小鼠模型中维持RGC的存活以及其结构和功能的完整性。机制上，Dnajb14的过表达能够显著缓解缺血-再灌注诱导的视网膜损伤，而对其的靶向敲低则会加剧脂质过氧化、线粒体功能障碍和铁死亡。综上所述，我们的研究发现表明Dnajb14通过抑制铁死亡过程来调控RGC的存活，使其成为治疗青光眼的一个有前景的候选分子。