血清神经元特异性烯醇酶基线水平及其早期动态变化在接受雄激素受体信号抑制剂治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌中的预后作用

《PROSTATE》：Prognostic Role of Serum Neuron-Specific Enolase at Baseline and its Early Dynamics in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Treated With Androgen Receptor Signaling Inhibitors

　　

背景：接受雄激素受体信号抑制剂（androgen receptor signaling inhibitors, ARSIs）治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）患者结局差异显著，且可能无法完全由前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）及常规临床病理因素反映。研究人员评估了血清神经元特异性烯醇酶（neuron-specific enolase, NSE）在基线及治疗中早期的动态变化的预后价值。 方法：研究人员回顾性分析了120例接受ARSIs治疗的mCRPC患者，所有患者均有可用基线NSE数据。NSE依据正常上限（upper limit of normal, ULN，12.5 ng/mL）分为高水平组和低水平组。采用Kaplan–Meier法估计影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival, rPFS）和总生存期（overall survival, OS），并用log-rank检验进行比较。多变量Cox比例风险模型校正年龄、基线PSA（每升高100 ng/mL）、治疗线数（2–4线 vs 1线）、Gleason评分（>7 vs ≤7）、转移时间（同步 vs 异时）及内脏转移（有 vs 无）。NSE动态变化采用28天界标法评估，纳入第28天仍存活且有可用基线与第4周NSE数据的患者（rPFS界标分析n=47；OS界标分析n=48），随访时间自第28天重新定义，动态变化以log2(NSE4w/NSE0)建模，表示每倍增的风险比。 结果：中位随访时间为44.7个月（95% CI 35.7–48.3）。基线NSE高于ULN的患者rPFS较短（9.4个月 vs 20.8个月）且OS较短（23.5个月 vs 38.2个月）。在多变量分析中，基线NSE高于ULN仍是不良结局的独立预测因子（rPFS HR 1.81，95% CI 1.15–2.85，p=0.011；OS HR 1.85，95% CI 1.12–3.05，p=0.017）。在界标模型中，较高的NSE动态变化同样独立地与较差结局相关（rPFS HR 4.30，95% CI 1.06–17.39，p=0.041；OS HR 8.78，95% CI 2.15–35.77，p=0.002）。 结论：在接受ARSIs治疗的mCRPC患者中，基线NSE高于ULN及第4周NSE动态变化可为rPFS和OS提供独立的预后信息，支持NSE作为临床风险分层中的实用补充指标。

研究背景与意义

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种临床与治疗难度均较大的疾病阶段，患者在去势睾酮水平下仍出现疾病进展，尽管新型雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）如阿比特龙（abiraterone acetate, ABI）与恩杂鲁胺（enzalutamide, ENZ）已在随机Ⅲ期试验中证实可改善生存，但患者反应差异显著，且现有PSA等常规指标不足以全面反映肿瘤生物学行为。近年研究发现，部分mCRPC可减少对雄激素受体（androgen receptor, AR）通路的依赖，并获得神经内分泌分化特征，这类谱系可塑性常与侵袭性强和不良预后相关。神经元特异性烯醇酶（NSE）作为神经内分泌细胞糖酵解酶，已在多种神经内分泌肿瘤中作为血清标志物应用，但在ARSIs治疗的mCRPC中的预后作用尚未充分明确。本研究旨在评估基线及早期治疗中NSE动态变化在该人群中的预后价值，为临床风险分层提供依据。该研究成果发表于《PROSTATE》。

主要技术方法

研究为单中心回顾性队列设计，纳入2007年至2026年在捷克比尔森大学医院肿瘤与放射治疗科确诊并接受ARSIs治疗的mCRPC患者共120例，所有患者基线血清NSE检测可用。NSE测量采用免疫放射滴定法（IRMA）和Access化学发光法，PSA检测采用化学发光免疫分析法。生存终点包括影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS），分别依据RECIST标准评估影像学进展。统计方法包括Kaplan–Meier法、log-rank检验及Cox比例风险模型，并在第4周进行28天界标分析以避免不朽时间偏倚。多变量模型校正年龄、PSA、治疗线数、Gleason评分、转移时间及内脏转移情况。

研究结果

3.1 患者队列

共纳入120例患者，按基线NSE≤12.5 ng/mL与>12.5 ng/mL分组，两组在年龄、Gleason评分、转移类型及治疗线数分布上总体均衡。中位随访时间44.7个月，两组间随访时间无显著差异。

3.2 基线血清NSE与生存结局

基线NSE高于ULN的患者rPFS（9.4个月 vs 20.8个月）和OS（23.5个月 vs 38.2个月）均显著缩短。多变量分析显示，基线NSE高水平是rPFS（HR 1.55，p=0.041）与OS（HR 1.67，p=0.031）的独立不良预后因素。

3.3 早期血清NSE动态变化与生存结局

在第28天界标分析中，第4周NSE相对于基线的比值每增加一倍，rPFS风险升高至4.30倍（p=0.041），OS风险升高至8.78倍（p=0.002），且独立于基线NSE及其他临床因素。

讨论与结论翻译

本研究表明，在接受ARSIs治疗的mCRPC患者中，基线NSE高于ULN及第4周NSE动态变化均为rPFS与OS的独立预后因素，提示NSE可反映PSA与传统临床变量未能完全体现的肿瘤生物学特性。其潜在机制可能与神经内分泌分化或向AR非依赖性表型转变有关，此类转变可导致对AR靶向治疗的敏感性降低。既往研究虽已提示NSE的预后价值，但多在较小样本或不同时间点评估，本研究通过界标分析在早期随访时点提供了证据。研究优势在于结合基线及动态变化评估，并进行多变量校正；局限性包括回顾性设计、单中心样本量有限，以及缺乏组织学神经内分泌分化的系统验证。未来需在前瞻性研究中进一步验证NSE在风险分层及指导治疗决策中的应用价值。

结论：本回顾性研究结果表明，在接受ARSIs治疗的mCRPC患者中，基线NSE水平及早期NSE动态变化与生存结局相关，支持将NSE作为临床风险分层的实用补充指标，待前瞻性验证后可与谱系可塑性相关标志物联合应用。