产前接触丙戊酸会改变小鼠与自闭症谱系障碍相关的纹状体蛋白质组特征

《Translational Psychiatry》：Prenatal valproic acid exposure alters striatal proteomic signatures associated with autism spectrum disorder in mice

　　

摘要

产前接触丙戊酸（VPA）是一种广泛使用的抗癫痫和情绪稳定药物，已被证实是自闭症谱系障碍（ASD）的环境风险因素。尽管在接触VPA的动物模型中观察到了行为和解剖学异常，但特定脑区内的分子机制仍不清楚。在这项研究中，我们使用基于串联质谱标签（TMT）的定量蛋白质组学技术，分析了产前接触VPA的9-10周龄小鼠纹状体的蛋白质表达情况。行为评估证实了典型的ASD表型，包括体重和脑重量减轻以及重复性自我梳理行为的增加。蛋白质组学分析发现了101种差异表达的蛋白质（DEPs），其中47种在VPA暴露的小鼠中上调，54种下调。功能富集分析显示，与突触传递、神经元发育、金属离子稳态、氧化应激反应以及兴奋/抑制（E/I）平衡相关的通路显著受到影响。值得注意的是，如小清蛋白（PVALB）、NR2F1和金属硫蛋白（MT1、MT2、MT3）等蛋白质显著下调，这表明抑制性信号传导和氧化还原调节功能受损。重要的是，定量PVALB免疫荧光分析为蛋白质组学结果提供了组织学验证，显示背外侧纹状体中的PVALB免疫反应性显著降低，而背内侧纹状体中则没有显著变化趋势。此外，蛋白质-蛋白质相互作用网络分析表明PVALB和MT2是连接突触、胶质细胞和氧化应激相关模块的核心枢纽蛋白，揭示了纹状体网络组织的紊乱。总体而言，这些发现提供了关于产前VPA暴露如何改变纹状体神经生物学并导致ASD样行为表型的分子和组织学证据。蛋白质组学数据可通过ProteomeXchange（PXD067574）获取。