《European Journal of Psychotraumatology》：Biological and neurocognitive correlates of comorbid post-traumatic stress disorder and alcohol use disorder: a systematic review
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背景：创伤后应激障碍（PTSD）与酒精使用障碍（AUD）经常共同发生，其临床负担高于任一单一障碍。尽管如此，连接这两种障碍的生物学通路仍知之甚少。目的：本研究开展系统综述，以整合有关促成PTSD与AUD共病的分子、遗传、神经及认知机制的证据。方法：研究人员遵循
背景：创伤后应激障碍（PTSD）与酒精使用障碍（AUD）经常共同发生，其临床负担高于任一单一障碍。尽管如此，连接这两种障碍的生物学通路仍知之甚少。目的：本研究开展系统综述，以整合有关促成PTSD与AUD共病的分子、遗传、神经及认知机制的证据。方法：研究人员遵循系统综述与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，使用与PTSD相关、与AUD相关、生物学及神经认知相关术语，对5个数据库进行了全面检索。纳入对象需同时满足PTSD与AUD的诊断标准，且研究需设置比较组，包括健康对照、仅PTSD组或仅AUD组。所有研究均完成了质量与偏倚风险评估。结果：在识别出的3904篇论文中，14篇符合纳入标准。4项研究考察了相同的分子标志物，其中3篇来源于同一队列，检验了基线及应激诱发的皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH），结果未发现PTSD与AUD共病特异性差异。1项研究发现，较低脑源性神经营养因子（BDNF）水平与危险性饮酒相关，并与入院后2年内PTSD的发生相关。遗传学研究显示，在女性双生子中，PTSD与AUD之间存在显著重叠（72%）；其中，多巴胺D2受体（DRD2）A1等位基因以及载脂蛋白E（APOE）?2等位基因缺失与PTSD及饮酒行为呈强相关。相关研究还报告，PTSD与AUD共病个体存在较低的神经代谢物水平、较差的白质完整性以及较小的海马体积。对这些研究的批判性评价显示，突出的问题包括选择偏倚明显（样本以男性和退伍军人为主）以及样本量论证不足。结论：这些发现提示，与比较组相比，PTSD与AUD共病可能具有不同的神经生物学改变和遗传脆弱性。然而，目前证据仍不足以支持或否定这些结论，因此凸显了进一步研究的必要性。
1. Introduction
文章开篇指出，创伤后应激障碍（PTSD）与酒精使用障碍（AUD）构成一种高患病率的精神共病状态，在临床与社区样本中均较常见。与单纯PTSD或单纯AUD相比，共病个体通常表现出更严重的症状负荷、更差的功能结局、更高的额外精神障碍共病率，以及更显著的身体健康与社会心理问题。因此，阐明该共病状态背后的生物学机制，不仅具有理论意义，也与临床干预策略的制定密切相关。
引言进一步回顾了PTSD与AUD之间长期存在的流行病学关联，并强调尽管两类障碍的临床定义历经变化，但其共病仍是最常见的神经精神双重诊断之一。作者据此提出关键问题：这种共病究竟是两种障碍各自病理过程的简单叠加，还是反映了相对独特的病理生物学通路。为此，文章聚焦于多个可能的机制层面，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）、遗传因素、脑结构与功能改变，以及神经认知特征。
作者指出，HPA轴是应激反应的核心神经内分泌系统，在PTSD和AUD的独立研究中均已显示失调特征。与此同时，诸如FKBP5等调控糖皮质激素受体功能的基因，也可能在创伤暴露、饮酒行为与应激调控之间发挥关键作用。此外，杏仁核、海马等脑区因参与学习、记忆与情绪调节，而被认为是这一共病状态的重要神经基础。文章最后说明，本研究是首个专门针对PTSD与AUD共病之生物学及神经认知机制开展的系统综述。
2. Method
方法部分说明，本综述遵循系统综述与Meta分析优先报告条目（PRISMA）规范，并在国际系统综述前瞻性注册平台（PROSPERO）完成方案注册。研究人员首先检索是否已有同类注册方案，未发现后完成正式注册，并记录所有偏离既定方案之处。
2.1. Search strategy
检索策略覆盖5个数据库，即Embase、MEDLINE via Ovid、Scopus、APA PsycINFO与Web of Science。检索词围绕PTSD、AUD或重度/危险性饮酒，以及生物学和神经认知标志物展开，并结合医学主题词与关键词，使用布尔逻辑“OR”与“AND”进行组合，以尽可能提高检索的全面性。
2.2. Study selection
研究筛选分为多阶段进行。去重后，研究人员依次审查标题与摘要，以及全文。初筛阶段重点确认研究是否纳入同时具有PTSD和AUD或危险性饮酒的个体，并是否报告生物学结局指标。全文筛选阶段则依据预设纳入与排除标准进行严格评估。
2.3. Eligibility criteria
纳入标准要求研究对象同时符合当前PTSD与AUD，或危险性/重度饮酒标准，并需设置比较组，比较组可为仅PTSD、仅AUD、创伤暴露对照（TEC）或无创伤对照（TNC）。遗传学研究允许采用终生诊断。PTSD必须由临床专业人员诊断，而非自评量表判定。研究排除了存在其他精神障碍、其他物质使用障碍或显著躯体疾病共病者，也排除了动物研究、尸检研究、单纯治疗效应研究及灰色文献。尽管检索时未限定发表时间和语言，但最终仅纳入英文全文。
2.4. Data extraction
数据提取采用定制表格，由多位研究人员完成。提取内容包括研究国家、样本特征、纳排标准、研究设计、比较组设置、诊断标准，以及偏倚调整因素、PTSD严重度、酒精使用结局、缺失数据、吸烟状态、额外精神病理测量、统计方法、主要与次要结局、研究结论与局限性。针对不同生物标志物领域，还提取了相应的专门信息。
2.5. Quality assessment
质量评价方面，横断面研究采用横断面研究评价工具（AXIS），纵向研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）。两位作者独立评分，分歧由第三位作者裁定。每项方法学标准满足则记1分，否则记0分，从而估计各研究的总体方法学质量。
3. Results
结果部分显示，初始检索共获得6866项研究，去除重复后进入筛选流程。经标题摘要筛选与全文审查后，最终仅14项研究符合纳入标准。研究发表时间横跨2002年至2024年。大多数PTSD诊断依据DSM-IV、DSM-5或ICD-10标准完成，酒精相关表型则包括临床AUD诊断、酒精依赖、危险性饮酒或重度饮酒。作者同时指出，3项研究虽排除了当前酒精依赖，但因其对象存在重度或危险性饮酒，故仍纳入分析。纳入研究所使用的比较组较为多样，且其中有3篇文章来源于同一受试者队列。
3.1. Study characteristics
总体上，14项研究涵盖分子、生物遗传学、神经影像学与神经认知多个层面。其中，分子相关指标是研究最集中的领域，神经影像与遗传学研究数量相对较少，而神经认知方面仅有1项研究。样本特征方面，男性、退伍军人或军事人员占比较高，提示总体代表性有限。
3.1.1. Molecular correlates
分子相关研究共7项，其中4项聚焦应激相关激素，另外分别涉及脑源性神经营养因子（BDNF）、甲状腺激素和睾酮。总体来看，关于PTSD与AUD共病是否存在独特分子特征，现有证据仍较为有限且不一致。
3.1.1.1. Cortisol and adrenocorticotropic hormone
4项研究检验了皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）的基线水平及应激诱发反应。总体结论是，与仅PTSD或仅AUD相比，PTSD与AUD共病组并未表现出明确而稳定的独特差异。一些研究在冷加压试验（CPT）或特里尔社会应激试验（TSST）条件下发现，对照组ACTH应激反应较高，或有PTSD者皮质醇恢复至基线的速度较慢，但这些现象并不能清晰地区分共病组与单病组。另有研究发现，在仅AUD组中，更高渴求与更低ACTH应答可预测未来更多饮酒，但这一关系未在PTSD与AUD共病组中出现。
3.1.1.2. BDNF
有关BDNF的前瞻性研究显示，基线血清BDNF（sBDNF）水平本身与PTSD总分或分量表得分未见显著直接关联，危险性饮酒与PTSD之间也未呈简单线性关系。然而，在当前饮酒者或危险性饮酒者中，较低sBDNF水平可显著预测后续12个月和24个月时点的PTSD发生，而这一现象在非饮酒者和非危险性饮酒者中未出现。该结果提示，BDNF降低与饮酒行为可能共同构成PTSD发生的脆弱性条件。
3.1.1.3. Thyroid and testosterone hormones
甲状腺激素研究表明，PTSD组与PTSD合并AUD组的总三碘甲状腺原氨酸（TT3）水平均高于对照组，但两者之间无显著差异；游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、总甲状腺素（TT4）、游离甲状腺素（FT4）及促甲状腺激素（TSH）在组间则无明显差异。睾酮研究显示，若不区分共病状态，PTSD总体与创伤暴露对照（TEC）相比无显著差异；但在PTSD内部比较中，单纯PTSD组的基础睾酮水平高于PTSD合并AUD组、PTSD合并抑郁组以及TEC组，提示共病状态可能改变或掩盖激素改变模式。
3.1.1.4. Summary
作者总结认为，分子层面证据目前主要集中于HPA轴相关指标，但并未支持PTSD与AUD共病存在较单病状态更强的应激激素失调。相较之下，低BDNF、低睾酮以及TT3升高等发现提示，某些分子改变可能与共病状态相关，但研究数量不足且可重复性尚待验证。
3.1.2. Genetic correlates
遗传学方面共纳入3项研究，包括1项女性双生子研究和2项候选基因研究。整体结果支持PTSD与AUD之间存在显著共享遗传基础，同时也提示某些特定基因变异可能与共病风险相关。
3.1.2.1. Summary
双生子研究发现，PTSD与AUD的表型变异约有70%可归因于加性遗传效应，二者遗传相关较高。候选基因研究则显示，多巴胺D
2受体（DRD2）A1等位基因在合并AUD的PTSD退伍军人中更常见，且携带A1+基因型者饮酒量更高；另一方面，载脂蛋白E（APOE）?2等位基因缺失与PTSD风险增加相关，尤其在危险性饮酒者中更为明显。作者据此认为，奖赏通路功能减弱及神经修复机制异常可能参与PTSD与AUD共病的遗传易感性。
3.1.3. Neural correlates
神经影像学研究共3项，分别采用神经代谢成像、弥散张量成像（DTI）和结构磁共振成像（MRI）考察共病状态下的脑结构与组织特征。
3.1.3.1. Summary
1项研究发现，PTSD与AUD共病组在前扣带皮层与颞叶皮层出现更低的谷氨酸、肌醇、胆碱及N-乙酰天冬氨酸等神经代谢物水平，提示相较于单纯PTSD，可能存在更重的代谢性脑损伤。另1项DTI研究显示，共病组在双侧背侧扣带束与右侧前放射冠的分数各向异性（FA）降低，提示边缘系统-丘脑-皮层调控通路的白质完整性受损，且右侧前放射冠FA降低与PTSD症状严重度相关。结构MRI研究则发现，共病组双侧海马体积低于单纯PTSD组及健康对照组，而杏仁核、前额叶皮层及总颅内容积未见显著差异。总体而言，这些研究提示PTSD与AUD共病可能伴随多模态神经生物学异常，其中海马体积缩小是较具代表性的发现。
3.1.4. Neurocognition
神经认知方面仅1项研究评估冒险倾向在PTSD症状严重度与饮酒行为关系中的调节作用。结果表明，基于气球模拟风险任务测得的冒险倾向，并不调节PTSD与每周饮酒量或暴饮天数之间的关联。这意味着当前关于共病状态神经认知机制的证据极其有限，尚不足以形成稳定结论。
3.1.5. Quality assessment
质量评价结果显示，多数研究研究目标清晰、结局测量有效、统计显著性报告适当，并有伦理审批或知情同意。然而，普遍存在样本量论证不足的问题，仅1项研究报告了效能分析。选择偏倚也是突出缺陷，大量研究样本由男性、退伍军人或特定临床人群构成，显著限制了结果的外推性。另有部分研究因排除当前使用精神活性药物者、女性样本过少、左利手或幽闭恐惧等因素，进一步缩小了样本代表性。
4. Discussion
讨论部分指出，尽管现有证据有限，但本综述仍揭示了若干值得进一步验证的方向。首先，HPA轴功能失调虽然在PTSD、AUD及其共病中均受到广泛关注，但目前并无充分证据表明共病组较单病组存在更明显的基础或应激诱发激素异常。作者认为，这可能与样本量偏小、皮质醇与ACTH测量易受昼夜节律、药物、运动、饮食、感染及近期饮酒等多种因素影响有关。未来研究可考虑采用重复采样、唾液检测或毛发皮质醇等更稳定的方法，以提高检测效度。
其次，遗传学证据支持PTSD与AUD共享较高遗传度，同时DRD2与APOE可能是值得关注的候选基因。但作者强调，这两项候选基因研究样本量较小，而精神遗传学领域中候选基因研究整体可重复性较差；并且PTSD与AUD均具有高度多基因性，风险分布于多个位点，因此未来更适宜采用全基因组关联研究策略，以更全面识别共病的多基因架构。
再次，海马体积减小被讨论为最具潜在临床和机制意义的神经影像学发现之一。由于海马在学习、记忆及应激调节中发挥核心作用，而临床前研究已证明应激与酒精均可减少该区域神经元并抑制神经发生，因此共病状态下海马体积进一步下降具有生物学合理性。不过，现有临床研究结论并不完全一致，仍需大型神经影像联盟数据进一步验证，以判断这些改变究竟代表共享脆弱性、障碍特异性适应，还是共病独有特征。
4.1. Strengths and limitations
作者认为，本综述的优势在于：聚焦于PTSD与AUD这一特定共病组合，采用临床诊断标准界定PTSD，事先注册研究方案，并对纳入研究实施系统质量评估。同时，使用5个数据库提高了检索覆盖度。主要局限包括：样本多由男性和退伍军人构成；AUD相关定义不一致，涵盖DSM-5的AUD、DSM-IV的酒精滥用/依赖、世界卫生组织（WHO）危险性饮酒和美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA）重度饮酒等，增加了异质性；此外，相关文献总量仍然偏少，多数生物标志物仅有单个研究支持。
4.2. Conclusion
结论部分指出，PTSD与AUD共病可能存在不同于比较组的神经生物学改变和遗传脆弱性，但现阶段证据仍不足，尚不能作出确定判断。较一致的主题是HPA轴失调在该共病状态中存在重要作用，但其程度未显示明显高于单病状态。鉴于PTSD与AUD共病具有较高患病率及显著不良后果，未来亟需开展更大样本、更具多样性、并结合分子、遗传、神经影像和认知评估的研究，以更加精确地揭示其机制，并推动机制导向型干预的发展。
