综述：甲状腺素和甲状腺胺类物质：调节衰老大脑中的突触可塑性、认知衰退及老年抑郁的双重因子

《Behavioural Brain Research》：Thyronines and Thyronamines Dual Modulators of Synaptic Plasticity, Cognitive Decline, and Geriatric Depression in the Aging Brain

　　

Nahi Sabih Alruwaili|Hayder M. Al-Kuraishy|Mohamed N. Fawzy|Ali I. Al-Gareeb|Esraa Hammadi Fahad|Gaber El-Saber Batiha

沙特阿拉伯北边境大学医学院内科

摘要

随着大脑老化，通过突触功能障碍、神经炎症和生物能量衰竭，会导致认知能力下降和老年抑郁。最新研究表明，甲状腺激素（三碘甲状腺原氨酸：T3、T4）及其脱羧衍生物（尤其是3-碘甲状腺胺：T1AM）是这些过程的重要内源性调节因子。三碘甲状腺原氨酸影响谷氨酸能、GABA能、胆碱能和单胺能信号传导的基因组和非基因组途径，从而调节学习和记忆。随着年龄增长，甲状腺激素转运蛋白（MCT8、OATP1C1）的表达减少，星形胶质细胞将T4转化为T3的能力下降，导致脑特异性甲状腺功能减退，这会促进β-淀粉样蛋白的积累、tau蛋白的过度磷酸化以及海马区的功能障碍。相反，T1AM可以刺激微量胺相关受体1（TAAR1），促进ERK1/2的磷酸化，通过mTOR抑制触发自噬，并在临床前模型中减轻Aβ的神经毒性。在老年抑郁中，三碘甲状腺原氨酸调节单胺能传导，而T1AM的代谢物则影响组胺能途径。甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进通过不同的机制显著增加阿尔茨海默病的风险：前者阻碍葡萄糖运输和β-淀粉样蛋白的清除，后者则干扰线粒体呼吸并激活应激激酶。U型剂量-效应关系强调了精确治疗的必要性。选择性调节三碘甲状腺原氨酸和三碘甲状腺胺受体的方法，以提高其在大脑中的渗透性，是应对与年龄相关的认知衰退和晚年抑郁的有希望的途径。

引言

衰老是一个从早期开始并随年龄增长而加剧的复杂过程，涉及所有类型细胞和器官的细胞和亚细胞水平[1]、[2]、[3]。特别是，大脑老化的特征包括皮层萎缩、回旋结构丧失、白质退化、脑室扩大和脑体积减少[4]、[5]、[6]。有趣的是，大脑老化通常伴随着神经元退化与萎缩、脱髓鞘、小血管改变以及大脑能量能力的下降[7]。大脑老化的基本机制非常复杂，尚未完全阐明。有研究表明，线粒体功能障碍、氧化应激、神经元能量代谢紊乱、神经元钙稳态失调以及脑细胞凋亡的失控激活与大脑老化过程密切相关[8]、[9]、[10]、[11]。例如，许多研究显示，在动物和人类的老化大脑中，常常观察到线粒体功能障碍、线粒体片段化以及线粒体数量增加和极化膜电位的改变[12]、[13]、[14]。

研究表明，海马区神经元中普遍存在线粒体功能障碍，这与氧化应激和细胞凋亡有关[15]、[16]、[17]、[18]。海马区线粒体功能障碍与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等神经退行性疾病的发展密切相关[19]、[20]。此外，错误折叠的蛋白质（如β-淀粉样蛋白（Aβ）、tau蛋白和α-突触核蛋白（α-Syn）的累积也参与了大脑老化和神经退行性疾病[21]。重要的是，这些错误折叠的蛋白质在大脑老化和神经退行性疾病过程中会引发线粒体功能障碍、氧化应激和神经元凋亡[22]、[23]。因此，大脑老化过程及其相关的神经退行性疾病可能导致认知障碍和抑郁的发展[图1]。

认知障碍是一种影响一个或多个认知领域（如记忆、执行功能、语言、社会识别和视觉空间定向）的临床综合征[24]、[25]。值得注意的是，认知障碍可分为轻度认知障碍和痴呆两类[26]。轻度认知障碍指认知功能介于正常与痴呆之间，但仍能维持日常活动[24]、[26]、[27]。

然而，痴呆是一种严重的认知障碍，会干扰日常活动[28]。认知障碍常与突触功能障碍、神经元凋亡、脱髓鞘和皮层萎缩相关[29]。事实上，由衰老引起的轻度认知障碍是由于脑干细胞减少、神经元钙调节紊乱、线粒体功能障碍、氧化应激以及ATP生成减少所致[30]。另一方面，由衰老引起的痴呆主要是由所有类型脑细胞的衰老引起的，其原因包括无菌性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和内质网应激[22]、[31] [图2]。值得注意的是，与衰老相关的慢性低度炎症被称为炎性老化，它会导致衰老脑细胞的发展和痴呆的发生[32]、[33]、[34]。

此外，衰老和认知障碍与抑郁症的发展和进展有关[35]。特别是老年抑郁是一种复杂的疾病，常与执行功能障碍综合征相关，可能由遗传因素和脑血管疾病引起[36]。老年人抑郁症的确切机制尚不完全清楚；然而，边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能障碍可能在其中起作用[37]。此外，与年龄相关的神经退行性变可以破坏涉及血清素、多巴胺和去甲肾上腺素的神经递质系统，从而导致老年抑郁[38]。值得注意的是，抑郁可以加速衰老过程，并与痴呆和脑血管疾病等有关，这可能是由于糖皮质激素和神经甾体受体的调节紊乱[39]。此外，抑郁中边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调可能会进一步加剧衰老过程[37]

观察性研究表明，大脑中T3的减少与认知衰退和老年抑郁相关[40]。衰老的甲状腺和T3水平的降低可能会导致大脑加速老化和神经退行性疾病的发展[41]。因此，通过补充T3来恢复甲状腺功能被认为是一种潜在策略，可以缓解老年人的认知障碍和老年抑郁，但这需要通过大规模临床试验进行验证。然而，T3如何影响大脑老化及相关疾病的精确机制仍不清楚。本文将探讨和阐明T3在大脑老化过程中的潜在机制，以及它们与认知障碍和老年抑郁之间的联系。

片段

合成、运输和受体靶点的概述

三碘甲状腺原氨酸是由甲状腺产生的含碘甲状腺激素[图3]。三碘甲状腺胺是缺乏羧酸基团的T3脱羧衍生物；3-碘甲状腺胺（T1AM）是研究最充分的成员[图4]。

这两类物质通过不同的受体发挥作用：三碘甲状腺原氨酸主要通过核T3受体（TRα和TRβ）传递信号，而T1AM则通过微量胺相关受体1（TAAR1）传递信号[45]、[46]。在大脑中，三碘甲状腺原氨酸的运输

三碘甲状腺原氨酸的作用

临床前和人类观察性研究表明，大脑老化与对三碘甲状腺原氨酸的作用产生抵抗有关，这可能是由于T3转运蛋白表达减少、外周T4向T3的转化减少、T3相关基因表达改变以及TSH对甲状腺的反应减弱[58]。

因此，在老年人中，明显的甲状腺功能减退较少见，尽管其程度可能更严重。此外，血清游离T4水平低而TSH水平正常是由于

三碘甲状腺原氨酸的作用

衰老会降低甲状腺激素的代谢和功能，导致亚临床甲状腺功能减退和抑郁[146]。因此，恢复三碘甲状腺原氨酸水平可能有助于缓解老年人的抑郁症状。一项前瞻性研究显示，随着T4剂量的增加，原发性甲状腺功能减退患者的抑郁症状有所减轻[136]，这表明三碘甲状腺原氨酸可能对治疗老年抑郁有效。在抗抑郁药中加入T4

结论

总之，老化的大脑表现出相对的激素不敏感，表现为三碘甲状腺原氨酸活性降低以及T1AM等三碘甲状腺胺的影响增强，这些因素显著影响突触可塑性、认知功能下降和老年抑郁。T3、T4和T1AM在核层面和非基因组层面的局部存在和信号传导，影响海马区的完整性、β-淀粉样蛋白和tau蛋白的病理变化以及单胺能平衡，而不仅仅是反映全身性的影响

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

临床试验编号

不适用

未引用的参考文献

[110]

资金情况

无资金支持

CRediT作者贡献声明

Nahi Sabih Alruwaili：撰写——初稿，概念构思。Hayder M. Al-Kuraishy：撰写——初稿。Mohamed N. Fawzy：撰写——审稿与编辑，监督。Ali I. Al-Gareeb：撰写——审稿与编辑，验证。Esraa Hammadi Fahad：撰写——审稿与编辑。Gaber El-Saber Batiha：撰写——初稿，概念构思。

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