《Behavioural Brain Research》：Postweaning swimming exercise attenuates maternal sleep deprivation-induced aggressive behavior in offspring mice
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徐宇|费周|苗功|李新成|刘晓宇|何向军|李云罗|桑一飞|尹学勇|刘晓|刘一然|严书|赵叶|连考奇|李松|史海水河北早期生命健康促进重点实验室（SZX202419），河北医科大学，石家庄050031，中国摘要睡眠剥夺（SD）变得越来越普遍，人们对其相关的行为改变和健康后果越来越关
徐宇|费周|苗功|李新成|刘晓宇|何向军|李云罗|桑一飞|尹学勇|刘晓|刘一然|严书|赵叶|连考奇|李松|史海水
河北早期生命健康促进重点实验室（SZX202419），河北医科大学，石家庄050031，中国
摘要
睡眠剥夺（SD）变得越来越普遍，人们对其相关的行为改变和健康后果越来越关注。在孕妇中，随着妊娠期的推进，睡眠剥夺的情况往往会恶化。然而，它对后代攻击性的影响仍缺乏研究。本研究探讨了妊娠晚期睡眠剥夺如何影响青少年后代的攻击性行为，并评估了断奶后温水游泳锻炼作为对抗早期生活压力对后代不良影响的潜在干预措施的效果。结果表明，妊娠晚期睡眠剥夺显著增加了青少年后代的攻击性行为，降低了CD3+CD4+ T细胞的血清水平，并提高了IL-6的血清水平，而这些变化可以通过断奶后的游泳锻炼得到逆转。此外，妊娠晚期睡眠剥夺增加了青少年后代下丘脑腹内侧核、下丘脑前核、导水管周围灰质和室旁丘脑（PVT）中的c-Fos表达水平，而断奶后的游泳锻炼也可以逆转这一变化。将重组IL-6或中和性抗IL-6抗体直接注射到PVT中显示，PVT内IL-6水平的升高会增加个体的攻击性行为，这与妊娠晚期睡眠剥夺引起的PVT中IL-6含量增加一致。我们的主要数据表明，妊娠晚期睡眠剥夺可能通过IL-6介导的免疫标志物变化和神经回路异常触发青少年后代的攻击性行为，而断奶后的游泳锻炼具有保护作用。这些发现为理解攻击性行为背后的神经免疫调节机制提供了新的见解，强调了锻炼和抗炎策略作为减轻早期生活压力对攻击性影响的有效方法的重要性。
引言
睡眠剥夺（SD）在现代社会中已成为一种普遍现象，其负面影响远远超出了表面症状。研究表明，SD对行为表型的影响尤为明显，会导致认知功能受损、情绪状态改变，从而增加攻击性行为[1]、[2]。值得注意的是，过度的攻击性行为会对人格发展、道德成长以及他人的健康和福祉产生负面影响[3]。在生理层面上，SD会引发全身炎症反应，损害免疫功能[4]。更令人担忧的是，睡眠剥夺还可能引发神经系统损伤[5]。总体而言，这种双重影响越来越被认为是对公共卫生的隐秘威胁。
研究表明，孕妇在妊娠晚期睡眠时间显著减少[6]。多项流行病学研究证实了母亲睡眠剥夺与儿童行为问题之间的关联[7]、[8]。攻击性行为源于内在个体因素与外部因素的相互作用，这些因素受遗传、情绪和环境因素的影响[9]、[10]。有报告指出，早期生活压力暴露会干扰胎儿的神经发育，导致情绪反应性和攻击性行为改变[11]。妊娠晚期睡眠剥夺是否会影响后代的攻击性行为尚不清楚，因此需要进一步研究来澄清这一关系。
免疫系统在调节神经发育和行为中起着关键作用。免疫细胞如CD4+ T细胞和细胞因子（包括IL-6）越来越被认为是神经免疫相互作用的介质，影响大脑功能和行为[12]。IL-6是一种多效细胞因子，已被证明在神经炎症和突触可塑性中起作用，并与应激反应有关[13]。了解母亲睡眠剥夺如何影响这些免疫因素可能有助于理解驱动后代行为变化的机制。
青春期是一个脆弱的阶段，这一阶段的特点是器官系统的成熟、中枢神经系统的变化以及心理社会行为的发展[14]。在此期间，大脑、身体和行为迅速发展，为可能对健康产生长期影响的干预措施提供了机会[15]。包括游泳锻炼在内的体育活动与多种健康益处相关。许多研究表明，跑步、游泳或团队运动等体育活动对身体、心理和社会适应能力都有益处[16]、[17]。对于小鼠来说，定期游泳锻炼比跑步机跑步更有优势，因为游泳是啮齿动物的自然行为，并且在研究中被广泛使用。先前的研究已经证实了游泳锻炼与情绪改善之间的关系[18]、[19]。Ra等人报告称，游泳在促进齿状回的神经发生方面比跑步机跑步更有效[20]。锻炼还被证明具有抗炎作用，并能调节免疫功能，包括调节细胞因子水平和促进T细胞恢复，这表明它可能作为一种潜在的干预措施来减轻早期生活压力带来的影响[21]、[22]。
目前，妊娠期间的睡眠剥夺是否会导致后代攻击性行为的变化尚无定论。为了研究这种潜在影响，我们开发了一种早期生活压力的小鼠模型，特别针对由睡眠剥夺引起的母体压力。然后进行了一系列行为测试来评估行为变化。收集了大脑和血液样本，以分析神经元活动、CD4+ T细胞和包括IL-6在内的细胞因子。研究结果表明，早期生活压力，尤其是妊娠晚期的睡眠剥夺，与后代攻击性行为的改变有关。这些行为变化可能与神经元活动模式和某些免疫标志物（包括IL-6）的改变有关。目前的结果表明，神经免疫相关过程可能参与了其中。此外，这些发现表明，如断奶后的游泳锻炼等干预措施可能有助于减轻妊娠晚期睡眠剥夺带来的不良影响。
章节片段
动物
我们从SPF（北京）生物技术有限公司购买了6-8周大的ICR小鼠，包括10只雌性和5只雄性。这些小鼠被饲养在河北医科大学的实验动物公共服务中心，环境条件为：温度20–25℃，湿度50%–55%，以及12小时光照/12小时黑暗的周期。它们可以自由获取食物和水。适应喂养1周后，雌雄小鼠以2:1的比例被关在一起。
妊娠晚期的睡眠剥夺对后代青春期的生理参数没有影响
实验程序如图1A-B所示。我们监测了三组小鼠的生理参数。结果显示，睡眠剥夺组与对照组在体重（图1C，F）、食物摄入量（图1D，G）或水消耗量（图1E，H）方面没有统计学上的显著差异。此外，游泳锻炼对暴露于妊娠晚期睡眠剥夺的雄性和雌性小鼠的体重（图1C，F）或食物摄入量（图1D，G）没有显著影响，但
讨论
暴力和攻击性是严重的公共卫生问题，与各种精神疾病密切相关。近年来，青少年暴力问题引起了越来越多的关注。在啮齿动物中，攻击性行为之前通常会有接近和探索行为（例如嗅探和静止），随后是攻击性行为（例如追逐、咬人和扭打）[32]。根据不同的特征，攻击性行为可以分为主动攻击和防御性攻击。
结论
总之，妊娠晚期的睡眠剥夺与后代行为、神经元活动和某些免疫标志物的改变有关。这些变化可能涉及神经免疫相关过程，包括IL-6信号传导。作为干预措施，断奶后的游泳锻炼可以部分缓解这些改变。
CRediT作者贡献声明
尹学勇：方法学、数据整理。刘晓：数据整理。刘一然：数据整理。严书：正式分析。徐宇：撰写——初稿、正式分析、数据整理、概念化。赵叶：正式分析。费周：撰写——初稿、正式分析、数据整理、概念化。连考奇：方法学、研究。苗功：方法学、研究、概念化。李松：方法学、概念化。李新成：研究、正式分析，
致谢
本研究部分由河北省教育厅科研项目（JCZX2026027）、河北省中央领导地方科技发展基金项目（246Z7746G）、国家自然科学基金（82171536）以及中国教育部神经与血管生物学重点实验室（NV20250010）资助。感谢河北法医学重点实验室提供的技术指导。
