《Human Immunology》：Reduced socs2 expression and elevated IL-4/IL-23 levels in multiple sclerosis patients: Implications for immune dysregulation
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弗吉尼亚·塞德尼奥·蒙赫（Virginia Sede?o Monge）|赫拉尔多·桑托斯·洛佩斯（Gerardo Santos López）|伊丽莎白·鲍蒂斯塔·罗德里格斯（Elizabeth Bautista Rodríguez）|诺拉·希尔达·罗萨斯·穆里埃塔（Nora Hi
弗吉尼亚·塞德尼奥·蒙赫（Virginia Sede?o Monge）|赫拉尔多·桑托斯·洛佩斯（Gerardo Santos López）|伊丽莎白·鲍蒂斯塔·罗德里格斯（Elizabeth Bautista Rodríguez）|诺拉·希尔达·罗萨斯·穆里埃塔（Nora Hilda Rosas Murrieta）|阿德里安娜·埃尔南德斯·雷耶斯（Adriana Hernández Reyes）|玛丽亚·费尔南达·冈萨雷斯·埃尔南德斯（María Fernanda González Hernández）|安妮亚·罗德里格斯·里维拉（Annia Rodríguez Rivera）|何塞·曼努埃尔·马德拉索·卡博（Jose Manuel Madrazo Cabo）|何塞·玛丽亚·贝尼特斯·萨拉萨尔（Jose María Benítez Salazar）|莫伊塞斯·曼努埃尔·加利亚多·佩雷斯（Moisés Manuel Gallardo Pérez）
墨西哥普埃布拉州自治人民大学医学院（Facultad de Medicina, Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, México）
摘要
多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性、慢性且累及中枢神经系统的脱髓鞘疾病。细胞因子信号传导的失调，尤其是通过细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）家族的异常，被认为与MS的发病机制有关。本研究评估了MS患者中SOCS基因的表达情况以及血浆中白细胞介素IL-23和IL-4的水平。研究人员从MS患者和对照组中收集了血液样本，通过RT-qPCR分析了CIS、SOCS2、SOCS4和SOCS6基因的表达情况，并使用ELISA方法测定了IL-23和IL-4的细胞因子水平。与对照组相比，MS患者的SOCS2表达显著降低（p = 0.03），其中SOCS2的下调幅度最大（降低了0.694倍；p = 0.00002）。在女性患者中，SOCS2和CIS的表达水平也低于健康女性（分别降低了0.726倍和0.655倍），且SOCS2的降低具有统计学意义（p = 0.03）。MS患者的血浆IL-4（2.69 pg/mL）和IL-23（58 pg/mL）水平显著高于对照组（p = 0.02和p = 0.04），其中IL-23的水平明显高于IL-4（p = 0.0001）。这些发现表明SOCS2可能调节MS中的免疫反应，并可能成为未来治疗策略的潜在靶点。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）的脱髓鞘、轴突损伤以及最终的神经退行性变[1]。该疾病表现出多种症状，影响患者的身体、认知、情绪和社会功能[2]、[3]。MS是年轻人中最常见的非创伤性致残疾病[4]，全球患病率约为280万例（每10万人中有35.9例）[5]。
MS的临床过程包括四个主要阶段：临床孤立综合征、复发缓解型MS（RRMS）、继发进展型MS（SPMS）和原发进展型MS（PPMS）。已有超过20种疾病修正疗法（DMTs）被批准用于治疗这些阶段，这些疗法可根据疗效进行分类：低效疗法（如干扰素、格拉蒂拉默酸酯、特立氟诺莫德）、中等疗效疗法（如富马酸酯、芬戈利莫德、克拉屈滨）以及高效疗法（如抗CD20疗法、纳他珠单抗、阿莱姆珠单抗、利妥昔单抗、奥卡珠单抗）[6]。
目前出现了两种主要的治疗策略：逐步升级疗法和诱导疗法。逐步升级疗法首先使用低效药物进行治疗，必要时再升级为更有效的疗法，这种方法安全性更高，副作用更少。相反，诱导疗法则从最有效的药物开始治疗，以早期防止疾病进展，但副作用风险较高。尽管逐步升级疗法被广泛使用，但持续的临床试验仍在评估针对个别患者的最佳治疗方案[7]。
MS与免疫失调有关，表现为T细胞、B细胞和巨噬细胞的异常激活[8]。尽管中枢神经系统被认为是免疫系统高度特化的区域，但过度的免疫反应可能导致严重的神经元损伤[9]。细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）蛋白是调节细胞因子驱动的免疫激活的关键调节因子，有助于维持包括中枢神经系统在内的各种组织的免疫稳态[10]。SOCS家族包含八个成员：SOCS1-7和CIS，每个成员都具有不同的免疫调节功能[11]。
在之前的研究中，我们报告了MS患者中SOCS1、SOCS3、SOCS5和SOCS7的表达情况。与健康个体相比，MS患者的SOCS1转录减少而SOCS3转录增加[12]。值得注意的是，男性MS患者的SOCS7表达升高，并且在格拉蒂拉默酸酯（GA）治疗后显著上调，这表明其在免疫调节中可能具有潜在的治疗作用。此外，我们还发现MS患者的干扰素-γ（IFN-γ）水平升高[13]。IL-6或IL-17的水平没有显著差异。了解SOCS蛋白与细胞因子谱之间的关系可能有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。
例如，SOCS2在STAT6激活后会被IL-4诱导[14]。IL-4是一种Th2型细胞因子，具有抗炎作用，而IL-23则促进Th17分化并引发慢性神经炎症。这两种细胞因子都参与了MS的病理生理过程，并可能通过JAK-STAT通路相互作用，该通路受到SOCS蛋白的严格调控[15]、[16]。
因此，本研究旨在分析MS患者血浆中的IL-4和IL-23水平，以及SOCS2、CIS、SOCS4和SOCS6的转录水平。我们的主要目标是深入了解MS中的调节动态和免疫反应，从而更好地理解该疾病中慢性炎症和免疫失调的分子机制。
章节摘录
研究设计和参与者
这项描述性横断面研究共纳入了30名被诊断为复发缓解型MS的患者，这些患者于2015年4月至2016年8月期间从墨西哥普埃布拉市社会保障研究所（IMSS）的高专科医疗单位的神经科招募。同时纳入了一个由年龄和性别匹配的健康个体组成的对照组。本研究遵循了《赫尔辛基宣言》的原则，并获得了相关机构的批准
患者
研究对象的血液样本来自30名处于复发缓解期的MS患者，其中包括19名女性和11名男性，平均年龄为38 ± 9.4岁。其中9名患者接受了格拉蒂拉默酸酯（GA）治疗，21名患者接受了IFN-β治疗。逐步升级疗法是墨西哥公共卫生系统治疗MS的标准方案。IFN-β分三次给药：剂量分别为6 MUI、8 MUI和12 MUI，分别有5名、12名和4名患者接受了这些剂量。平均EDSS评分为
讨论
MS是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）内的炎症。促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-6和TNF）在MS患者中升高，这些因子参与了疾病的发病机制[13]、[19]。IL-23因能吸引髓鞘特异性T细胞到CNS并促进其在脑组织中的存活而被认为与MS有关[20]，而IL-4则是一种抗炎细胞因子，可通过诱导替代性免疫反应来调节自身免疫炎症
资金来源
本研究得到了普埃布拉州自治人民大学编辑和研究基金的支持。
CRediT作者贡献声明
弗吉尼亚·塞德尼奥·蒙赫（Virginia Sede?o Monge）：撰写——初稿撰写、概念构思。赫拉尔多·桑托斯·洛佩斯（Gerardo Santos López）：撰写——审稿与编辑。伊丽莎白·鲍蒂斯塔·罗德里格斯（Elizabeth Bautista Rodríguez）：方法学设计。诺拉·希尔达·罗萨斯·穆里埃塔（Nora Hilda Rosas Murrieta）：撰写——审稿与编辑。阿德里安娜·埃尔南德斯·雷耶斯（Adriana Hernández Reyes）：方法学设计。玛丽亚·费尔南达·冈萨雷斯·埃尔南德斯（María Fernanda González Hernández）：方法学设计。安妮亚·罗德里格斯·里维拉（Annia Rodríguez Rivera）：方法学设计。何塞·曼努埃尔·马德拉索·卡博（Jose Manuel Madrazo Cabo）：数据整理。何塞·玛丽亚·贝尼特斯·萨拉萨尔（Jose María Benítez Salazar）：资金筹集。莫伊塞斯·曼努埃尔·加利亚多·佩雷斯（Moisés Manuel Gallardo Pérez）：软件应用。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢所有MS患者和对照组参与者愿意并同意参与本研究。同时感谢普埃布拉州自治人民大学编辑和研究基金的资助，以及伊丽莎白·索菲亚·萨达·基恩（Elizabeth Sofia Sarda Keen）对语言的修订工作。
