尿酸与淋巴细胞比值与急性缺血性卒中患者不良功能结局的相关性

《Frontiers in Neurology》：Association between uric acid to lymphocyte ratio and poor functional outcomes in acute ischemic stroke patients

　　

摘要

背景：炎症对缺血性卒中相关病理进展具有重要影响。血清尿酸（uric acid，UA）与淋巴细胞比值（uric acid-to-lymphocyte ratio，ULR）是反映炎症水平的生物标志物，但其与急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者临床结局之间的关系尚未得到明确证实。

方法：数据来源于中国国家卒中登记研究第III期（the Third China National Stroke Registry，CNSR-III）。依据入院时ULR四分位数对纳入的AIS患者进行分组。结局指标包括3个月和1年时的不良功能结局〔改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分为3–6分或2–6分〕及全因死亡。采用多变量Logistic回归和Cox比例风险回归分析ULR与不良功能结局及全因死亡风险之间的相关性。

结果：共纳入CNSR-III研究中的8,241例患者。在校正混杂因素后发现，ULR最高四分位数组患者在3个月随访时发生mRS 2–6分的风险更高〔比值比（odds ratio，OR）=1.33，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.15–1.53〕，发生mRS 3–6分的风险也更高（OR=1.35，95% CI：1.16–1.57）。此外，ULR最高四分位数组与3个月随访时全因死亡风险升高相关〔风险比（hazard ratio，HR）=1.97，95%CI：1.22–3.18〕。在1年随访时观察到相似结果。

结论：ULR升高会增加AIS患者较差功能结局及全因死亡的风险。然而，本观察性研究受到潜在未测量混杂因素、选择偏倚、残余混杂以及对其他人群推广性受限等因素的限制。

本文发表于《Frontiers in Neurology》，围绕急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者炎症状态与临床预后的关系展开研究，重点评估尿酸与淋巴细胞比值（uric acid-to-lymphocyte ratio，ULR）作为新型炎症相关生物标志物的预后价值。研究背景在于，AIS是导致致残和死亡的重要疾病，尤其在东亚人群中疾病负担显著。现有证据表明，炎症反应和氧化应激贯穿AIS发生、发展及转归全过程，可加重血脑屏障破坏、神经元凋亡和脑组织损伤，因此临床亟需能够同时反映炎症与氧化应激状态的可靠指标，用于早期风险分层和预后评估。尿酸（uric acid，UA）与淋巴细胞（lymphocyte，LY）分别与氧化应激、炎症和免疫失衡密切相关，但单一指标对AIS复杂病理过程的反映仍有限。ULR整合了UA介导的促炎/促氧化负荷以及LY所反映的免疫炎症抑制状态，因此具有潜在的综合预后评估价值。然而，在AIS人群中，ULR与功能结局及死亡风险的关联此前尚缺乏大样本研究证据，这构成了本研究开展的直接动因。

研究人员基于中国国家卒中登记研究第III期（CNSR-III）这一全国性、多中心、前瞻性登记队列，对AIS患者入院时ULR与3个月、1年临床结局之间的关系进行了系统分析。结果表明，较高ULR与不良功能结局及全因死亡风险升高独立相关，即使在校正多种人口学特征、既往病史、卒中分型、住院治疗情况及实验室指标后，这种关联仍然稳定存在。进一步比较显示，ULR较单独的UA或LY在预后判别方面表现出更优的增量预测价值。该研究的重要意义在于，为AIS预后评估提供了一项简便、可及、来源于常规实验室检测的复合炎症指标，有助于卒中患者的早期危险分层及临床监测。

本研究主要采用以下关键技术方法：研究对象来源于2015年8月至2018年3月CNSR-III中201家医院收治的AIS患者；采集卒中发病后24 h内空腹血样，按UA（mg/dL）/淋巴细胞计数（×10⁹/L）计算ULR，并按四分位数分组；以3个月和1年改良Rankin量表（mRS）评分2–6分、3–6分及全因死亡为结局；采用多变量Logistic回归、Cox比例风险模型、限制性立方样条（restricted cubic splines，RCS）、亚组分析以及C统计量、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）和净重新分类指数（net reclassification index，NRI）评估其关联强度与预测性能。

3.1 基线特征
研究人员在15,166例CNSR-III受试者中，排除短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）患者、缺失ULR数据者以及失访者后，最终纳入8,241例AIS患者。不同ULR四分位数组间的基线特征存在差异。较高ULR水平患者通常年龄更大、男性比例更高、体质指数（body mass index，BMI）更低、入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分更高、重度饮酒比例更高且甘油三酯（triglyceride，TG）水平更低。该结果提示，高ULR人群在入院时已呈现更不利的临床特征分布。

3.2 ULR与临床结局的相关性
在3个月随访时，mRS 2–6分者2,204例，mRS 3–6分者1,194例；在1年随访时，mRS 2–6分者2,021例，mRS 3–6分者1,136例。多变量校正后，与最低ULR四分位数组相比，最高四分位数组在3个月时发生mRS 2–6分和mRS 3–6分的风险均显著增加；在1年时，最高四分位数组同样表现出更高的不良功能结局风险。对全因死亡的分析显示，最高ULR四分位数组在3个月及1年时均具有更高死亡风险。趋势检验结果均具有统计学意义，说明随着ULR升高，患者不良功能结局及死亡风险呈递增趋势。进一步的限制性立方样条分析显示，连续ULR与不良结局之间存在非线性关系，整体呈J型关联，即ULR升高后风险持续增加。亚组分析则表明，这一相关性在年龄、性别、BMI和当前吸烟状态等分层中未见显著交互作用，提示关联具有一定稳健性。

3.3 ULR、UA、LY与临床结局相关性及预测能力的比较
研究进一步比较了ULR、UA和LY三者与临床结局的关系。结果显示，单独UA的最高四分位数与12个月全因死亡风险升高相关，但其与功能结局的关联不如ULR稳定；单独LY的较高水平则与较低的全因死亡风险及较低的不良功能结局风险相关，提示淋巴细胞减少与较差预后有关。相比之下，ULR最高四分位数在3个月和1年随访中均与不良功能结局及全因死亡持续显著相关，关联更为一致。
在预测性能方面，研究人员将ULR、UA、LY分别纳入基础临床模型后进行比较。结果发现，加入ULR后，模型对不良功能结局和全因死亡的判别能力得到显著改善，表现为C统计量、IDI和无分类NRI均有提升。以3个月mRS 3–6分为例，加入ULR后C统计量由0.694提高至0.702，IDI与NRI也均显著改善。1年结局分析呈现相似趋势。该部分结果表明，ULR不仅与预后显著相关，而且在传统临床变量基础上具有额外预测价值，其综合表现优于单独UA或LY。

讨论部分指出，本研究证实ULR作为一种新型炎症生物标志物，与AIS患者较差功能预后及全因死亡独立相关。研究人员认为，ULR预后价值可能来自其对多重病理过程的综合反映：其一，UA升高可促进氧化应激、内皮功能障碍和动脉粥样硬化，从而推动AIS发生发展并影响恢复；其二，LY减少反映全身炎症激活、免疫调节能力下降及机体状态不佳，与卒中后神经损伤和预后不良密切相关；其三，ULR作为复合指标，能够同时体现促炎负荷升高与免疫调节能力减弱之间的失衡状态，因而较单一指标更能反映AIS病理生理复杂性。研究优势在于基于多中心前瞻性大样本登记研究，随访时间较长，并系统比较了ULR与UA、LY的增量预测价值。然而，研究也明确指出其局限性：这是一项观察性研究，仍可能存在未测量混杂、选择偏倚及残余混杂；仅采用入院时一次ULR测量，无法反映其动态变化；ULR界值基于本队列四分位数划分，尚未建立临床适用截点；全部研究对象均为中国人群，因此对其他种族或地区人群的外推性仍需验证。

研究结论部分可译为：总之，研究人员发现，在AIS患者中，升高的ULR水平与3个月和1年随访时更差的功能预后以及更高的全因死亡风险相关。