推拿（Tuina）联合其他疗法治疗失眠的系统评价和网络荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Tuina combined with other therapies for treating insomnia: a systematic review and network meta-analysis

　　

背景：失眠在成人中发病率高，严重影响身心健康并增加多种疾病风险。推拿（Tuina）是管理失眠的有效非药物干预措施。然而，现有关于推拿治疗失眠的临床证据大多涉及其与其他疗法的联合应用，且不同联合方案间的相对有效性尚不明确。因此，本网络荟萃分析比较了各种基于推拿的联合疗法对确诊失眠患者的影响。方法：系统检索了PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、中文期刊全文数据库（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）和中国生物医学文献数据库（SinoMed）中符合预定标准的随机对照试验（RCTs）。使用Stata 16.0版本进行网络荟萃分析。结果：共纳入34项RCTs，包含2663名受试者，评估了12种不同的基于推拿的联合干预措施。网络荟萃分析显示，在总有效率结局指标上，与口服药物相比，以下组合具有统计学显著差异（P < 0.05）：推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法、推拿+足浴、推拿+呼吸引导、推拿+足浴+穴位贴敷、推拿+针刺、推拿+穴位贴敷和推拿+刮痧。排名靠前的方案是推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法和推拿+足浴。在匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分改善结局指标上，推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法、推拿+足浴和推拿+针刺显著优于口服药物（P < 0.05）。排名最高的三种干预措施同样是推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法和推拿+足浴。在安全性方面，推拿+穴位贴敷表现出最低的不良事件率；然而，该发现仅基于评估3种干预措施的5项RCTs，稀疏的证据网络排除了确定性安全结论的得出。结论：基于推拿的联合疗法在提高失眠患者总有效率和PSQI评分方面显示出相对于药物单药治疗的潜在优势。其中，推拿联合呼吸引导和穴位贴敷的综合方案在网络荟萃分析中排名最高；但由于大部分证据质量被评为低或极低，这些发现属于探索性结果，需要通过高质量的RCTs进一步验证。系统评价注册号：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261344347。

引言
失眠被定义为在有足够睡眠机会的情况下，仍出现入睡困难、睡眠维持困难或早醒，并伴有显著的日间功能损害或主观痛苦⁽¹⁾。全球范围内，估计有16.2%的成年人患有具有临床意义的失眠症状⁽²⁾，睡眠障碍在普通人群中也日益普遍⁽³⁾。失眠不仅损害睡眠质量，还显著增加多种心理和躯体健康障碍的风险。研究表明，失眠显著增加抑郁和焦虑的发生率，导致心理功能下降和认知情绪调节缺陷⁽⁴⁾。一项荟萃分析报告称，失眠使心血管事件风险增加45%⁽⁵⁾。此外，一些研究提示，持续的失眠症状与全因死亡率显著升高相关⁽⁶⁾。失眠还会导致更高的医疗资源利用和经济负担⁽⁷⁾。随着睡眠障碍人群的持续增加，失眠正引起越来越多的关注。现有的失眠治疗方法主要分为药物治疗⁽⁸⁾和认知行为疗法（CBT）⁽⁹⁾。然而，众多研究已记录药物依赖、戒断反应以及包括反跳性失眠和认知障碍在内的不良反应^(10–12)。使用催眠药物还伴随着死亡风险升高^{(13, 14)}。尽管CBT常被推荐作为药物治疗的一线替代方案，且其疗效已得到证实⁽¹⁵⁾，但其广泛应用面临多重障碍，如患者接触时间有限和接受CBT培训的专业人员短缺，从而阻碍了其临床实施^{(16, 17)}。因此，显然需要寻找安全且易于获得的替代干预措施。尽管推拿单药治疗安全且无创，但其在失眠严重程度较高或病程较长的患者中效果可能受限。临床上，治疗并不单独依赖推拿，而是经常将其作为多模式方法的组成部分进行整合。尽管有大量关于推拿治疗失眠的临床证据，但这些证据大多涉及其与其他疗法的联合使用，且大多数研究为成对比较。不同联合方案间的相对疗效仍未得到证实，这增加了临床决策的不确定性。具体哪些推拿与其他疗法的组合能提供最佳效果和安全性仍不清楚，这给确定最佳治疗策略带来了挑战。因此，为填补这一关键证据空白，我们进行了一项网络荟萃分析，以解决以下临床问题：基于推拿的联合疗法在改善失眠患者结局方面的比较疗效和安全性如何？
研究方法
研究设计与注册
本研究遵循网络荟萃分析的PRISMA报告指南⁽¹⁸⁾，其方案已在PROSPERO（CRD420261344347）中预先注册。
纳排标准
（1）人群：本研究纳入符合权威官方失眠诊断标准的成人参与者。为保证样本同质性，系统地排除以下病例：（i）由疼痛、躯体疾病、精神状况或环境因素引起的继发性失眠；（ii）作为其他疾病（如睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征）伴随症状出现的失眠；（iii）患有合并症的个体。对患者的性别、民族或病程长度不设限制。（2）干预措施：实验组接受推拿联合其他疗法（如针刺、穴位贴敷、音乐疗法等）治疗。（3）对照组：对照组仅限于药物治疗，包括苯二氮?类药物和非苯二氮?类药物。（4）结局指标：主要结局指标：总有效率，计算为[(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数] × 100%；匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）⁽¹⁹⁾。次要结局指标：安全性，定义为[无不良事件参与者数/总例数] × 100%。（5）研究设计：随机对照试验（RCTs）。
检索策略
我们在PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、CNKI、VIP、WanFang和SinoMed电子数据库中进行了系统的计算机化检索，检索时间截至2026年3月19日。两位研究者独立进行文献检索，如遇分歧，由第三位研究者咨询达成共识。每个数据库的完整检索策略详见补充表1。此外，为提高检索的全面性，还独立手动检索了相关系统评价和荟萃分析的参考文献列表。
筛选流程与数据提取
所有识别的记录导入EndNote 21.0软件，去除重复文献。随后，两位研究者在验证并去除重复项后，通过审阅标题和摘要进行初步筛选，以排除明显不相关的文章。之后，通过阅读全文进行二次筛选以决定最终纳入。数据提取使用标准化的Excel表格进行，记录以下项目：第一作者姓名、出版年份、受试者数量、受试者基线特征、干预/对照方案、治疗持续时间、结局指标和结局数据。两位研究者独立提取数据并进行交叉验证。任何分歧通过讨论协商解决，必要时查阅原始文献。
质量评估
使用Cochrane手册（第5.3.0版）⁽²⁰⁾推荐的ROB2工具评估纳入文献的偏倚风险和方法学质量。ROB2包含五个评价领域：随机化过程中的偏倚、因偏离预期干预措施而产生的偏倚、因结局数据缺失而产生的偏倚、结局测量中的偏倚以及由选择性结局报告引起的偏倚。每个领域的偏倚风险分为三个等级：低风险、不确定风险和高风险。当所有领域均判定为低风险时，总体偏倚风险为低；当部分领域显示存在一定风险且无领域为高风险时，总体偏倚风险为中；如果有任何领域判定为高风险，则总体偏倚风险为高。两位独立研究者进行质量评估，如有分歧，咨询第三位研究者达成共识。
统计分析
使用Stata 16.0版本进行统计分析。对于二分类结局指标，采用相对风险（RR）；对于连续结局指标，采用均数差（MD）作为效应量，并计算95%置信区间（CIs）。网络图描绘了各干预措施间的证据网络关系，其中节点大小与每个治疗组的总样本量成比例，线条粗细表示提供相应干预措施间直接比较的研究数量。使用不一致性模型评估全局一致性，当发现局部不一致时，采用节点分裂法进行进一步分析。使用累积排名曲线下面积（SUCRA）评估治疗排名，较高的值（范围0%至100%）反映成为最佳干预措施的概率更高。还生成了等级表以比较各干预措施间的效应差异。进行亚组分析和敏感性分析以进一步探讨结果。通过漏斗图、Begg检验和Egger检验评估发表偏倚。敏感性分析和发表偏倚检验仅针对有超过10项合格研究的结局指标进行。
证据质量评估
使用CINeMA框架⁽²¹⁾评估证据质量，该框架从六个领域对证据进行分级：研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不连贯性。总体证据质量分为四个等级：高、中、低和极低。
研究结果
研究筛选
图1展示了文献筛选过程的流程图。初步数据库检索共获得20,052条记录。在标题和摘要筛选阶段，选出112篇可能符合纳入标准的文章。经过进一步的全文审阅和多步筛选后，34项RCTs^(22–55)满足资格标准并纳入最终分析。
研究特征
34项研究共纳入2663名参与者，评估了12种干预措施：推拿+针刺、推拿+刮痧、推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+呼吸引导、推拿+音乐疗法、推拿+穴位贴敷、推拿+穴位贴敷+刮痧、推拿+穴位注射、推拿+穴位埋线、推拿+足浴、推拿+足浴+穴位贴敷和推拿+穴位埋针。纳入研究的基本特征见表1。
纳入研究的偏倚风险
在纳入的研究中，30项采用随机数字表法，1项按就诊顺序分组，3项未报告具体的随机化方法。仅2项研究提供了分配隐藏和实施盲法的信息。所有研究的结局数据均完整。偏倚风险评估显示，纳入研究的整体方法学质量为中等风险。具体而言，25项研究（73.5%）判定为中等风险，7项（20.6%）为高风险，2项（5.9%）为低风险。每项纳入研究的偏倚风险见图2。
网络荟萃分析结果
网络图
首先，我们通过网络图检查了每个结局指标的结果。图3展示了每个结局指标下所有竞争干预措施的网络架构。每个圆圈代表一种不同的干预措施，其中节点直径与每个干预组的总样本量成比例，每条线的粗细代表进行相应治疗间直接比较的研究数量。
总有效率
在32项报告总有效率的RCTs中，评估了11种不同的干预措施，涉及2530名受试者。这些干预措施的网络图见图3A。最初，使用不一致性模型进行检验，得出P > 0.05，表明无显著的全局不一致性。因此，采用一致性模型进行后续分析。之后，使用节点分裂法检验局部不一致性，结果显示P > 0.05，表明不存在局部不一致性。网络荟萃分析表明，以下干预措施显著优于口服药物（P < 0.05）：推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法、推拿+足浴、推拿+呼吸引导、推拿+足浴+穴位贴敷、推拿+针刺、推拿+穴位贴敷和推拿+刮痧（补充表2.1）。根据SUCRA，排名最高的三种干预措施是推拿+呼吸引导+穴位贴敷（94.9%）、推拿+音乐疗法（75.4%）和推拿+足浴（70.9%）（图4A；表2）。
PSQI
在17项报告PSQI的RCTs中，评估了9种不同的干预措施，涉及1305名受试者。这些干预措施的网络图见图3B。最初，使用不一致性模型进行检验，得出P > 0.05，表明无显著的全局不一致性。因此，采用一致性模型进行分析。之后，应用节点分裂法进行局部不一致性检验，结果显示P > 0.05，证实不存在局部不一致性。网络荟萃分析表明，以下干预措施显著优于口服药物（P < 0.05）：推拿+呼吸引导+穴位贴敷、推拿+音乐疗法、推拿+足浴和推拿+针刺（补充表2.2）。根据SUCRA，排名最高的三种干预措施是推拿+呼吸引导+穴位贴敷（89.6%）、推拿+音乐疗法（81.8%）和推拿+足浴（70.6%）（图4B；表2）。
安全性
5项RCTs报告了安全性，评估了3种不同的干预措施，涉及309名受试者。这些干预措施的网络图见图3C。不一致性检验得出P > 0.05，且网络图中未观察到闭合环；因此，采用一致性模型进行分析。网络荟萃分析表明，所有干预措施均比口服药物更安全（P < 0.05）（补充表2.3）。根据SUCRA，排名最高的三种干预措施是推拿+穴位贴敷（99.4%）、推拿+刮痧+穴位贴敷（66.5%）和推拿+针刺（33.3%）（图4C；表2）。
发表偏倚分析
对总有效率和PSQI结局指标进行了发表偏倚评估。结果表明，总有效率存在较高的发表偏倚可能性（P < 0.05），而PSQI的发表偏倚可能性较低（P > 0.05）（图5；表3）。
证据质量评估
使用CINeMA框架评估证据质量。研究发现，6项为中等质量，4项为低质量，12项为极低质量（补充表3）。降级的主要原因是研究内偏倚、不精确性和不连贯性。
讨论
主要发现
共纳入34项合格RCTs，评估了12种不同的基于推拿的联合干预措施。通过网络荟萃分析，我们评估了三个结局指标——总有效率、PSQI评分和安全性——以基于比较有效性确定最佳推拿联合策略。研究结果表明：（i）对于总有效率，最有效的三种策略是推拿+呼吸引导+穴位贴敷（94.9%）、推拿+音乐疗法（75.4%）和推拿+足浴（70.9%），每种均显著优于药物治疗。（ii）对于PSQI评分改善，同样三种干预措施——推拿+呼吸引导+穴位贴敷（89.6%）、推拿+音乐疗法（81.8%）和推拿+足浴（70.6%）——再次位居前三，显示出与总有效率排名的高度一致性。（iii）在一项限于5项研究和3种干预措施的探索性安全分析中，推拿+穴位贴敷（99.4%）、推拿+刮痧+穴位贴敷（66.5%）和推拿+针刺（33.3%）的不良事件率似乎低于药物。这种稀疏的证据网络排除了任何确定性安全结论的得出。然而，排名最高干预措施的证据质量主要被评为“低”；因此，在解释这些发现时应谨慎。SUCRA整合了直接和间接证据，从而使干预措施能够获得高排名，前提是网络估计一致且精确，即使某些干预措施的直接比较RCTs数量有限。例如，尽管仅在少数原始研究中进行检验，但推拿+呼吸引导+穴位贴敷通过多个共享比较器建立了与其他网络节点的间接比较路径，从而增强了其相对效应估计的稳健性——这一发现反映在其持续较高的SUCRA分数上。此外，不一致性模型和节点分裂法均未发现显著的不一致性，从而降低了小样本研究可能夸大效应量大小的风险。成对比较的等级表显示，排名最高的干预措施之间的差异可能不具有统计学意义。这意味着，尽管这些策略代表了各自结局中最有效的选择之一，但它们在统计学上并不优于所有替代方案。因此，SUCRA排名应被解释为一系列有前景的干预方法，而非有效性的确定性层级排序。
与其他研究的比较
一项网络荟萃分析表明，推拿可能是改善总有效率和PSQI等结局最有效的干预措施⁽⁵⁶⁾。现有的系统评价和荟萃分析也证实，推拿联合针刺等疗法在改善失眠患者总有效率和PSQI评分方面优于单独用药或单独针刺^(57–59)。此外，一项伞形综述也支持推拿治疗失眠的疗效⁽⁶⁰⁾。这些研究证实了推拿治疗失眠的临床价值。值得注意的是，本研究通过网络荟萃分析同时比较了12种推拿联合干预措施，并使用三个主要评价参数——总有效率、PSQI评分和安全性——对其疗效进行了排名。这提供了不同推拿联合方案间相对疗效和安全性排名的首个证据。在已有发表的系统评价和荟萃分析基础上，本研究解决了先前研究仅比较个体联合方案与药物的局限性，并为临床选择最合适的基于推拿的联合疗法提供了新的循证指导。
结果解释
基于蛋白质组学的分析表明，推拿通过调节失眠大鼠下丘脑中的关键蛋白，包括早老素-1（presenilin-1）、肌酸激酶（creatine kinase）和γ-氨基丁酸受体α-5亚基（gamma-aminobutyric acid receptor subunit α-5），来改善失眠症状。所涉及的机制主要与神经活性配体-受体相互作用和造血细胞谱系等信号通路相关⁽⁶¹⁾。此外，推拿上调下丘脑中包括P物质（substance P）、甘丙肽（galanin）和β-内啡肽（β-endorphin）在内的脑肠肽含量，改善下丘脑星形胶质细胞的组织状态，并调节下丘脑功能，从而有效改善失眠模型大鼠的睡眠障碍⁽⁶²⁾。另外，推拿降低血清多巴胺和乙酰胆碱浓度，升高5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）水平，并纠正睡眠-觉醒周期失调⁽⁶³⁾；它还降低去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）含量并重建5-HT/NE平衡⁽⁶⁴⁾。此外，推拿重塑失眠大鼠的肠道菌群组成，同时调节多个脑区和结肠的脑肠肽水平，并减轻海马神经元损伤，从而显著延长总睡眠时间⁽⁶⁵⁾。综上所述，这些发现表明推拿通过包括调节下丘脑关键蛋白和脑肠肽、神经递质平衡、肠道菌群重塑以及减轻神经元损伤在内的多靶点综合机制发挥其抗失眠作用。呼吸引导通过调节呼吸模式影响睡眠-觉醒周期，其机制涉及对脑干呼吸中枢和睡眠调节核团的影响。在乌拉坦麻醉的小鼠模型中，呼吸频率和变异性显示出状态依赖性的特征性改变，表明呼吸节律与睡眠-觉醒状态之间存在密切的神经耦合⁽⁶⁶⁾。缓慢而深长的腹式呼吸降低交感神经活动并增加迷走神经张力。延长的吸气时间显著影响窦房结的自主神经调节，导致心率变异性变化⁽⁶⁷⁾。通过激活副交感神经系统，呼吸引导降低血浆NE浓度并减少氧化应激生物标志物。这一机制已在喂食高脂饮食的大鼠运动训练研究中被证实可降低交感神经输出⁽⁶⁸⁾。在慢性间歇性缺氧大鼠模型中，模拟睡眠呼吸暂停的呼吸紊乱会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴并升高促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质酮的分泌。规律的呼吸训练通过维持血气稳态来对抗这种应激反应⁽⁶⁹⁾。此外，呼吸引导调节的呼吸模式通过增强脑血管内皮功能来保护下丘脑睡眠控制中枢⁽⁷⁰⁾。穴位贴敷同时上调下丘脑、脑干和海马中5-HT_1A受体mRNA表达并下调5-HT_2A受体mRNA表达。通过对5-HT_1A和5-HT_2A受体的双重调节，它调控中枢5-HT能神经递质系统并改善睡眠-觉醒周期紊乱；此外，透皮渗透研究表明其活性成分能穿透皮肤屏障，从而共同提供透皮吸收和局部穴位刺激⁽⁷¹⁾。此外，穴位贴敷显著提高失眠模型大鼠下丘脑、脑干和海马中的γ-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid）水平，从而降低神经元过度兴奋性⁽⁷²⁾。近年来，推拿作为一种非药物干预措施，已获得世界卫生组织（WHO）等国际机构的系统性认可，越来越多的国家开始将推拿等补充医疗服务纳入其医疗保险覆盖范围^{(73, 74)}。《全球传统医学战略2025-2034》⁽⁷⁵⁾强调通过循证研究、适当监管和卫生系统整合，推进传统、补充和整合医学纳入全民健康覆盖，从而为全球范围内推拿治疗失眠的发展指明了方向。此外，随着WHO国际传统医学临床试验注册平台的建立，多中心推拿治疗失眠RCTs将受益于全球协作和数据标准化，从而显著推动高质量传统医学证据的产生。
局限性
本研究有几个局限性应予以注意：（i）所有纳入的研究均来自中国。鉴于中国人群与其他民族或文化群体在体质、睡眠习惯和对推拿的接受度上可能存在差异，我们结果的外部有效性尚不清楚。（ii）虽然SUCRA方法通过使用间接证据提高了排名稳定性，但大多数网络节点仅由少数小样本研究支持，导致效应估计的置信区间较宽。此外，有限的研究数量阻碍了对排名最高干预措施进行预先指定的亚组或敏感性分析，从而降低了结果的稳健性。（iii）研究在病程、年龄、干预持续时间以及推拿操作参数（力度、频率）方面存在异质性。（iv）不良事件的报告通常不充分且不一致，大多数研究未能描述监测程序或提供任何安全数据。这导致安全性结局的网络稀疏，无法对大多数干预措施进行比较性安全性评估。安全性分析明确为探索性。读者不应过度解读基于SUCRA的安全性排名，将其视为优越性的确定性证据。（v）偏倚风险评估表明，纳入的RCTs在随机序列生成、分配隐藏和盲法程序方面存在不同程度的缺陷。方法学质量较低的研究可能影响结果的稳定性。
结论
基于推拿的联合疗法在提高失眠患者总有效率和PSQI评分方面显示出相对于药物单药治疗的潜在优势。其中，推拿联合呼吸引导和穴位贴敷的综合方案在网络荟萃分析中排名最高。然而，受限于纳入研究的方法学质量、临床异质性和相对较小的样本量，这些发现需要通过进一步的高质量、大规模、多中心RCTs进行确认。