《Frontiers in Aging Neuroscience》：Lateralization of interictal epileptiform discharges differently impacts cognitive performance and behavior in late-onset epilepsy of unknown aetiology
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研究背景：不明病因的晚发性癫痫（Late-Onset Epilepsy of Unknown aetiology, LOEU）日益被认为是一种与临床前神经退行性变相关的多因素疾病。尽管其临床相关性明确，但侧化的发作间期样放电（interictal epilep
研究背景：不明病因的晚发性癫痫（Late-Onset Epilepsy of Unknown aetiology, LOEU）日益被认为是一种与临床前神经退行性变相关的多因素疾病。尽管其临床相关性明确，但侧化的发作间期样放电（interictal epileptiform discharges, IEDs）对认知和行为表型的影响仍知之甚少。研究方法：研究人员对62名LOEU患者（平均年龄66.1?±?7.3岁）开展了一项观察性横断面研究。所有参与者均接受了神经系统检查、脑电图（EEG）和一套扩展的第二水平神经心理学测试。此外，还评估了主观睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数，PSQI）、日间嗜睡（Epworth嗜睡量表，ESS）、抑郁症状（贝克抑郁量表-II，BDI-II）以及生活质量（癫痫患者生活质量量表-31，QOLIE-31）。患者根据IEDs的侧化（左侧 vs. 右侧）进行分层。研究结果：61.3%（n?=?38）的患者IEDs为左侧侧化，38.7%（n?=?24）为右侧侧化。仅在延迟言语回忆（Rey听觉词语学习测试-延迟回忆，RAVLT-D）方面观察到显著差异，右侧侧化患者的得分显著更差（p?=?0.043）。在其他认知领域、睡眠、情绪或生活质量方面未发现差异。结论：尽管右侧IEDs与较低的RAVLT-D表现相关，但在未对多重比较进行校正、并测试了多个认知领域的背景下，这一发现属于名义上的显著性。这些结果可能提示一种分散的认知脆弱性模式，或许反映了网络功能障碍或半球间整合效率低下。研究结果应谨慎解读，并被视为探索性的。鉴于RAVLT-D是海马功能障碍和早期神经退行性变的标志物，这些结果支持对LOEU患者进行纵向监测以识别痴呆高风险者，无论其病灶侧化如何。
癫痫仍是全球最常见的慢性神经系统疾病之一，影响超过5000万人，其发病率呈现双峰分布，在儿童和老年人群中达到高峰。在50岁以上的成年人中，晚发性癫痫（Late-Onset Epilepsy, LOE）的发病率呈上升趋势，估计约为每10万人年300例新发病例。在此群体中，约20%的病例缺乏可识别的结构性或代谢性病因，被归类为不明病因的晚发性癫痫（LOEU）。临床上，LOEU主要表现为局灶性发作，伴或不伴继发全面性强直阵挛发作，占所有病例的61.9%。越来越多的证据表明，临床前的神经退行性过程可能在LOEU的发病机制中发挥作用。例如，与β-淀粉样蛋白（β-amyloid）和Tau蛋白沉积相关的神经退行性变可能早于癫痫发作的出现。脑脊液生物标志物研究也已证实LOEU患者存在亚临床的神经退行性特征，这支持了晚发性癫痫可能是潜在痴呆过程的早期临床标志物的假说。LOEU患者的认知轨迹是当前的研究热点，约59%的患者在癫痫发作时即表现出轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）的迹象。纵向数据更为令人担忧，显示在LOEU队列中，10年累积痴呆发病率为22.2%，其中女性患者以及基线脑电图显示IEDs的患者风险更高。神经心理学研究已记录到在12个月内，整体认知（如简易精神状态检查量表，MMSE）和记忆表现出现显著下降，且独立于抗癫痫药物（Anti-Seizure Medication, ASM）的影响。与未患癫痫的MCI受试者相比，LOEU-MCI患者在视空间能力和执行功能方面表现更差，常呈现多领域MCI亚型。然而，这些特征仍然存在异质性：43.5%的患者认知表现正常，39.1%表现出局灶性缺陷，17.4%显示多领域损害。脑电图（EEG）改变似乎与这些认知差异密切相关，基线EEG的小世界网络属性，尤其是在δ波和α波段，已被证明可以预测认知衰退。通过18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）进行的补充功能神经影像学检查常显示颞叶葡萄糖代谢减低，通常与IEDs同侧，或表现为延伸至颞叶外区域的多灶性代谢减低簇。睡眠障碍等临床因素进一步使这种关系复杂化，因为在LOEU患者中，睡眠质量差与β-淀粉样蛋白水平升高相关，提示睡眠碎片化、样放电和蛋白质病之间存在双向相互作用。尽管有这些见解，但缺乏标准化的认知和电生理特征描述限制了临床管理。LOEU表现为一种癫痫发作、认知衰退和神经退行性变相交集的多因素疾病。
基于现有证据，LOEU似乎是一种分布性网络功能障碍，而非纯粹的局灶性缺陷，尽管颞叶受累仍是其突出的临床特征。尽管对小世界属性和皮层源的分析揭示了广泛的多区域改变，但EEG和18F-FDG PET数据同时证实了局部化的IEDs和葡萄糖代谢减低脑簇的存在。在此背景下，一种假说出现：LOE可能代表了潜在神经退行性疾病的一种附带现象，反映的是一种全局性的网络脆弱性，而非其主要原因。基于IEDs可能影响LOEU患者认知和行为特征的假设，本研究的主要目标是验证IEDs的侧化是否驱动了不同的神经心理学模式（符合经典的定位学模型），或者所观察到的特征是否反映了一种更广泛的、独立于病灶的网络功能障碍，从而支持将IEDs整合在内的潜在神经退行性过程假说。此外，本研究还评估了调节因素（包括睡眠障碍、抑郁症状和生活质量）的影响，以期为该人群提供更全面的临床框架。
**研究方法**
本研究为观察性横断面研究，纳入了在罗马Tor Vergata大学医院神经科诊断为LOEU的50岁以上癫痫患者。在我们的三级癫痫中心确诊为LOEU或将之前的LOE诊断重新分类为LOEU后，所有参与者均接受了标准化的诊断检查，包括神经系统检查、EEG和广泛的第二水平神经心理学测试，该流程符合常规临床实践，并辅以评估睡眠质量、抑郁症状和生活质量的自评问卷。纳入标准要求根据当前的国际诊断标准临床诊断为癫痫，癫痫发作起始于50岁以后，且脑部磁共振成像（MRI）无局灶性结构病变，也无已知的代谢、感染或炎症性诱因。排除标准包括确诊的神经退行性疾病、急性或既往脑血管事件史，以及可能影响评估可靠性的严重精神疾病。
**神经心理学评估**
神经心理学评估采用了心理衰退测试组合（Mental Deterioration Battery, MDB）和Rey-Osterrieth复杂图形测试，这两种组合在意大利诊断中心得到了广泛验证。为评估言语功能，通过Rey的15个词语即时和延迟回忆测试来衡量学习和情景记忆；执行功能和语言则通过语音性言语流畅性测试和句子构建测试来研究。视空间技能和非言语推理则使用Raven渐进矩阵47'、即时视觉识别测试以及涉及徒手和有计划绘图的建构性失用测试进行探索。Rey-Osterrieth复杂图形测试在复制和回忆阶段提供了对视空间记忆和计划的详细定量和定性分析。主观临床指标包括Epworth嗜睡量表（ESS，用于识别过度日间嗜睡，总分>10）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI，用于评估整体睡眠质量，总分>5）。使用贝克抑郁量表-II（BDI-II）评估抑郁症状，并使用癫痫患者生活质量量表（QOLIE-31）评估所有患者的生活质量，以评估该疾病对日常功能的主观影响。
**脑电图**
EEG记录在上午9:00至12:00进行，持续15分钟，要求闭眼，包括8分钟基线、4分钟过度换气和2分钟间歇性光刺激（ILS）。数据通过Galileo EBNeuro 32通道系统以128 Hz采样频率采集，使用根据国际10-20系统放置的16个Ag-AgCl电极（Fp1, Fp2, F3, F4, C3, C4, P3, P4, O1, O2, F7, F8, T3, T4, T5, T6），FPz为地极，Oz为参考电极。附加电极监测心电信号以辅助伪迹去除，信号质量通过0.3秒时间常数、50 Hz低通滤波器和50 Hz陷波滤波器维持。EEG由两名神经科医生（CL和SM）独立阅片。EEG变量根据基于计算机的标准化脑电图报告（SCORE）标准中的“背景活动”和“发作间期发现”类别进行提取。IEDs的侧化根据记录到最大负向波峰的电极位置的主要定位来确定（即，最大负向波的位点）。初始注释由两名神经科医生（CL和SM）共同审查以达成共识结论。分歧由第三位评审员（NBM）调解，该评审员不参与首轮评估。因此，IEDs的侧化作为主要标准，将研究人群分为两个亚组：左侧异常和右侧异常。
**统计分析**
统计分析使用IBM SPSS Statistics（25.0版）进行。描述性数据以均值±标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）表示。鉴于多个变量呈非正态分布（经Shapiro-Wilk检验确认），左侧和右侧EEG异常患者之间的比较采用曼-惠特尼U检验（Mann-Whitney U test）。神经认知表现、睡眠参数（PSQI, ESS）、情绪（BDI-II）和生活质量（QOLIE-31）的显著差异以p?rb）计算，以评估组间差异的大小。
**研究结果**
共纳入62名LOEU患者（56.5%为男性），平均年龄为66.1?±?7.3岁。癫痫中位病程为17.0个月[4.3–64.8]。38名患者（61.3%）的IEDs为左侧侧化，24名（38.7%）为右侧侧化。详细的人口学和临床特征总结于表1。在神经心理学结果方面，仅在延迟言语回忆（RAVLT-D）方面观察到组间显著差异，表现为右侧侧化IEDs的患者比左侧侧化患者表现显著更差（U?=?316, p?=?0.043）。相比之下，在即时言语回忆（RAVLT-I: U?=?352, p?=?0.133）、语音性言语流畅性（U?=?409, p?=?0.502）、语义性言语流畅性（U?=?390, p?=?0.340）或视觉即时记忆（U?=?414, p?=?0.548）方面，两组间未发现显著差异。同样，在徒手绘图复制（U?=?376, p?=?0.247）、带计划成分的绘图复制（U?=?419, p?=?0.593）、通过Raven彩色渐进矩阵评估的非言语推理（U?=?450 p?=?0.931）以及所有视空间记忆指标（ROCF-C: U?=?422, p?=?0.829; ROCF-I: U?=?428, p?=?0.899; ROCF-D: U?=?427, p?=?0.882）方面，两组表现相似。此外，在主观睡眠质量（U?=?369, p?=?0.207）、日间嗜睡（U?=?344, p?=?0.102）、抑郁症状（U?=?373, p?=?0.229）或生活质量（U?=?400, p?=?0.521）方面，亚组间也未观察到显著差异。根据EEG侧化对认知和自评结果的详细比较见表2。
**讨论**
本研究探讨了IEDs的侧化对LOEU患者认知和行为特征的影响。主要发现是，表现为右侧IEDs的患者在延迟言语记忆（RAVLT-D）方面表现出显著降低的表现，与左侧IEDs患者相比差异显著（p?=?0.043）。这一观察结果强化了LOEU患者神经心理学特征具有异质性的假说，并对传统的材料特异性模型提出了挑战。虽然颞叶癫痫的经典范式预测左侧病灶主要损害言语记忆，而右侧功能障碍影响视空间记忆，但越来越多的证据表明，言语记忆缺陷的出现可能独立于IEDs的侧化，反映的是分布性网络功能障碍而非严格的局灶性损害。在右侧IEDs的LOEU患者中观察到的这种“非典型”模式可能初步提示功能性重组效率低下或需要有效半球间整合的长时程巩固过程受到干扰；然而，此类解释仍是推测性的，有待进一步研究验证。RAVLT-D是对延迟言语情景记忆高度敏感的测量工具，专门设计用于通过区分编码、巩固和提取缺陷来评估信息随时间的保持和检索能力。在癫痫人群中，RAVLT-D是一个经过验证的工具，常用于评估海马功能障碍和巩固失败，其得分通常与发作病灶、年龄和抗癫痫药物负担等临床因素相关。值得注意的是，在LOE病例中，50岁以上的年龄已被确定为RAVLT-D言语记忆结局不良的重要预测因子，这强化了其在该特定人群中的临床适用性和诊断相关性。关于LOE的医学文献通常强调明确的半球差异，经常识别出左侧半球——特别是左侧颞叶——更容易发生发作起始、结构改变（如内侧颞叶萎缩）以及更差的临床结局，包括更高的发作频率和更差的预后。然而，本研究在一个LOEU队列中获得的结果（并得到年龄分层规范数据的支持）表明存在更复杂的相互作用，即右侧异常显著影响了言语巩固过程。与此一致，在LOEU患者群体中，左侧IEDs的患病率高于右侧IEDs。
延迟回忆受损是海马功能障碍的标志，被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）和MCI早期及前驱期的稳健标志物。RAVLT-D的表现对潜在的神经退行性病理具有高度预测性，并与海马萎缩密切相关；因此，它仍然是MCI向AD转化的关键标志物。情景记忆，特别是延迟回忆，依赖于内侧颞叶、默认模式网络（default mode network）和额顶系统之间的复杂相互作用；因此，右侧半球的IEDs可能干扰这些广泛记忆网络的整体效率。通过识别特定的记忆丧失模式（如巩固失败），研究人员可以更好地表征潜在的病理过程，无论其是与选择性海马硬化还是更广泛的网络失败相关。
报告的延迟言语回忆（RAVLT-D）差异被描述为在测试了多个认知领域且未进行多重比较校正的背景下的一个名义上显著的发现，因此不应被解释为侧化特异性缺陷的明确证据。相应地，这一发现应谨慎解读，并被视为探索性的。虽然延迟回忆受损被广泛认为是海马功能障碍的标志以及AD和MCI早期及前驱期的稳健标志物，但当前结果不允许对潜在的神经退行性过程得出确凿结论。相反，它们突出了一个潜在的信号，值得在纵向和样本量充足的研究中进一步调查。报告的癫痫持续时间（中位数17.0个月）反映了患者或其家属报告的癫痫发作起始至在本三级癫痫中心接受评估之间的时间间隔。然而，为确保方法学一致性，所有神经心理学和EEG评估均在接近我们在中心的评估时间进行，在某些情况下，LOE的重新分类为LOEU是在排除了癫痫的病因病理原因后，在包括EEG记录和神经心理学评估在内的专门就诊中完成的。这种区分解释了高变异性：虽然LOEU的正式诊断和研究评估是同步的，但队列内癫痫发作或LOE诊断的诊断前病史差异显著。由于本研究本质上是探索性和观察性的，因此未进行多重比较校正；然而，使用多重统计比较增加了I类错误的名义风险。对于主要显著发现观察到的中等效应量进一步支持了其生物学相关性，但仍应视为假设生成性的，需要在更大规模的前瞻性研究中得到证实，特别是在IEDs源的精确定位空间分辨率方面。尽管文献证实LOEU患者颞叶异常的高患病率，但标准EEG无法明确区分外侧颞叶区域和内侧区域的生成源。这种区分似乎至关重要，因为内侧结构的受累通常与特定的边缘网络和不同的神经退行性脆弱性特征相关。因此，观察到的IEDs侧化必须被解释为半球或区域宏观功能障碍的表现；未来的研究可以阐明癫痫灶的解剖-临床精确性是否进一步影响认知衰退的模式，与本文假设的分布性网络功能障碍相比。此外，本研究承认记录的常规EEG相对较短，持续时间约为15分钟。值得注意的是，这一持续时间可能低于最近建议的用于识别IEDs的最低标准。因此，本研究中IEDs的频率和存在可能被低估了。虽然这反映了许多中心初始筛查的标准临床实践，但未来的研究应考虑延长EEG记录时间以提高诊断率，并提供对样放电与认知功能障碍之间关系的更全面特征描述。最后，鉴于只有两名患者是左利手，一名是双手同利，分析未对利手性进行校正。该参数被认为不太可能影响本研究的整体结果。
总之，在其他认知领域、睡眠质量、情绪或生活质量方面，两组间缺乏显著差异，这支持了LOEU的认知衰退可能由超越简单局灶侧化的全局性、亚临床神经退行性过程（如β-淀粉样蛋白或Tau蛋白沉积）驱动的观点。这些结果强调了必须超越传统的侧化理论，转向基于网络的理解LOEU。纵向监测对于识别痴呆高风险进展患者至关重要，未来的大规模研究应纳入加速长时遗忘（Accelerated Long-Term Forgetting, ALF）的评估。
