《Frontiers in Toxicology》：Micro- and nanoplastic exposure as an emerging risk factor for depressive-like phenotypes across species: a systematic review
摘要：微塑料与纳米塑料（MNPs）在环境中的普遍存在，结合其跨越生物屏障并在大脑中积累的能力，引发了对其神经毒性的显著担忧。尽管其神经炎症和神经退行性效应日益受到关注，但针对其对抑郁相关行为影响的集中综述尚缺乏。本系统评价旨在评估跨物种中MNPs暴露与抑郁样表型关联的证据。依据PRISMA指南，9项动物研究和1项人类横断面研究符合纳入标准。暴露于MNPs（主要为聚苯乙烯）的啮齿动物模型显示出一致的抑郁样行为诱导，而水生模型则表现出与抑郁相关表型相符的神经行为改变。效应呈剂量依赖性，并受颗粒特性、暴露窗口和性别影响。初步人类数据表明，估算的MNPs环境暴露与抑郁症状之间存在正相关。尽管现有证据有限且方法学存在异质性，但跨实验模型的汇聚发现表明，MNPs暴露可能代表一种潜在的抑郁相关结局新兴风险因素，其机制可能由神经炎症过程和神经元损伤介导。未来研究需要标准化的行为评估、环境相关的暴露模型，以及包含直接暴露生物监测的纵向人类研究，以建立因果关系和公共卫生相关性。
引言：抑郁症是全球致残的主要原因之一，由遗传易感性、神经生物学失调和环境暴露之间的复杂相互作用引发。近年来，能够到达中枢神经系统（
CNS）的环境污染物因其对心理健康的潜在影响而日益受到关注。微塑料和纳米塑料（
MNPs）因其持久性、普遍性以及已证实能够在包括血液、胎盘、羊水、脑脊液和大脑在内的多种人体组织中积累的能力，已成为特别受关注的污染物。塑料是通过涉及多种单体和添加剂的聚合过程制造的，其材料以耐用性、化学稳定性和耐腐蚀性为特征。全球产量和不完善的报废管理持续推动合成聚合物的产生和环境碎片化，从而增加了多个环境隔间中次生
MNPs的形成。这些颗粒在陆地土壤、农业土壤、大气沉降、海面水域、海冰和深海生态系统中均有广泛记录。塑料按尺寸分类：大于5毫米的颗粒定义为大塑料，小于5毫米的称为微塑料（
MPs），小于1微米的颗粒称为纳米塑料（
NPs）。更广泛地讲，
MNPs是固体、不溶性颗粒，起源于初级颗粒（如合成纤维和工业微珠）或通过大塑料环境降解产生的次级碎片。该降解过程通过水解、紫外（
UV）光降解、高温、机械风化和微生物活动发生。近期研究证实，紫外线辐射和温度波动等环境胁迫会促进光氧化和碎片化，导致多种聚合物类型释放次级
MNPs碎片。
MPs是最丰富的，来源于初级或次级来源。地表水调查显示，低密度聚合物主导了漂浮的
MPs。在西地中海，聚乙烯（
PE）约占漂浮
MPs的54.5%，聚丙烯（
PP）占16.5%，而其他聚合物如聚苯乙烯（
PS）、聚氯乙烯（
PVC）、聚酯和聚酰胺所占比例较低。全球综述指出，由于
PE和
PP的高产量以及相对于海水的浮力，它们是地表水中报告最多的聚合物。
人类对
MNPs的暴露是持续和多维的，主要通过摄入受污染的食物和水，以及通过吸入、皮肤和眼部途径发生。然而，吸入或摄入的
MNPs在人体内的吸收和全身分布程度仍不完全清楚，部分原因是研究间存在巨大的分析和方法学差异，以及标准化暴露生物标志物的有限性。尽管如此，越来越多的证据强调了人类暴露于
MNPs的潜在风险。其小尺寸和高比表面积增强了环境迁移性、生物可利用性和细胞摄取潜力。研究表明，
MNPs可以跨越生物屏障（如肠上皮、血脑屏障、胎盘屏障和血睾屏障）并分布到内部器官。一旦内化，
MNPs可以定位于细胞内细胞器，并触发包括氧化应激、炎症、凋亡和其他毒理学通路在内的过程。
实验研究和叙述性综合表明，暴露于
MNPs可能通过诱导氧化应激和炎症来破坏胃肠道功能、生殖和内分泌稳态以及免疫活性。例如，暴露于
NPs会改变动物模型的肠道完整性，引发肠道炎症，并扰乱肠-脑轴。体外研究表明，
NPs诱导活性氧（
ROS）产生、线粒体功能障碍、核因子κ
B（
NF-κB）激活、坏死性凋亡、细胞因子释放以及由小胶质细胞衍生因子介导的神经元损伤。
血脑屏障（
BBB）是
MNPs进入中枢神经系统的主要途径。
MNPs可以通过多种机制跨越血脑屏障，包括干扰紧密连接蛋白、利用内皮细胞中的内吞和巨胞饮等细胞转运途径，以及跨内皮层的胞吞转运作用。此外，神经炎症本身会加剧血脑屏障通透性，从而增强
MNPs向中枢神经系统的摄取和运输。
MNPs跨越血脑屏障的能力及其生物学效应取决于颗粒大小、表面化学性质和暴露持续时间。在这些因素中，大小是关键决定因素，较小的颗粒在实验模型中始终表现出更大的摄取和跨血脑屏障易位能力。因此，
NPs比
MPs具有更强的血脑屏障穿透能力。除大小外，表面电荷和化学功能化等物理化学特性在调节血脑屏障通透性方面也起着关键作用。带正电荷的
NPs往往更容易在脑组织中积累，这可能是由于与带负电荷的细胞膜相互作用更强。这些特性也影响生物学效应。例如，聚苯乙烯纳米塑料（
PS-NPs，约100纳米）在神经元细胞中诱导
ROS产生、细胞周期阻滞和凋亡，而较大的聚苯乙烯微塑料（
PS-MPs，约1微米）表现出最小毒性。此外，表面修饰，例如引入阳离子基团，可以通过促进凋亡和一氧化氮（
NO）相关途径来进一步增强毒性。
在体内，
MNPs构成急性和慢性神经毒性威胁，其结果具有物种和环境特异性。近期综述表明，这些过程可能导致神经损伤、神经递质失衡、神经元稳态破坏，并在一些实验研究中导致认知和行为功能障碍。
宿主特异性因素也强烈影响对
MNPs神经毒性的易感性。发育阶段是最脆弱的时期，因为此时神经发生、突触发生和血脑屏障成熟正在进行，妊娠期和哺乳期的母体暴露与后代持久的神经发育和行为改变有关。在成年人中，也报道了行为和免疫反应的年龄依赖性差异。
性别也影响
MNPs诱导的神经毒性：更高剂量的
PS-NPs（350-500纳米）会导致海马神经元变性，且对女性的影响大于男性，这表明雌激素信号传导和大脑性别二态性可能发挥调节作用。
关于
MNPs对神经退行性变和神经递质系统的影响，动物研究报道了乙酰胆碱酯酶（
AChE）活性抑制，以及海马神经元变性、多巴胺能神经元丢失和相关的认知缺陷。在其他神经递质系统（包括血清素、谷氨酸和γ-氨基丁酸（
GABA））中也观察到了改变。这些改变主要由氧化应激相关机制介导，包括一氧化氮（
NO）、活性氧（
ROS）和丙二醛（
MDA）水平升高，以及谷胱甘肽（
GSH）耗竭。此外，还观察到环磷腺苷反应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子（
CREB/BDNF）信号通路的破坏，导致突触可塑性受损。
从行为角度看，一篇近期综述系统地检查了
PS-MNPs对小鼠的影响，重点关注神经元氧化应激、神经炎症和焦虑样行为。结果表明，这些颗粒诱导神经元氧化应激，其特征是
ROS产生和脂质过氧化增加，以及抗氧化防御能力（包括超氧化物歧化酶（
SOD）、过氧化氢酶（
CAT）和
GSH）降低。同时，报道了神经炎症标志物水平升高，包括肿瘤坏死因子-α（
TNF-α）、白细胞介素-1β（
IL-1β）、白细胞介素-6（
IL-6）、胶质纤维酸性蛋白（
GFAP）和离子钙结合适配器分子1（
Iba1），并伴随焦虑样行为的出现。值得注意的是，母体暴露也与后代的神经毒性作用有关。
MNPs诱导的心理和行为改变的另一个潜在机制涉及其与肠道微生物群的相互作用。例如，暴露于聚乙烯微塑料已被证明会在成年小鼠中诱导焦虑样行为，并伴有肠道微生物群失调和代谢紊乱。这些发现进一步支持了微生物群-肠-脑轴在
MNPs相关神经行为毒性中的机制作用。
相反，直接针对
MNPs暴露与抑郁样行为之间关联的研究仍然有限且零散。实验研究在物种、暴露途径、剂量、持续时间、生命阶段易感性和聚合物化学性质方面存在显著差异，从而限制了研究间的可比性和对人类风险的转化相关性。同样，尽管现有综述广泛涉及
MNPs诱导的神经毒性，包括神经发育、神经退行性和神经炎症结局，但没有一篇提供了对抑郁相关行为终点的集中、系统评价。这些空白因固有的方法学限制而进一步加剧。在临床前研究中，“抑郁样行为”并不直接等同于临床抑郁症，而是一种操作性构念，源自特定的行为读数，近似于情感功能障碍的选定领域，特别是压力应对和行为绝望/无助。这些表型通常通过旨在捕捉动机、情感相关行为和应激反应性改变的标准化测试来推断。
在啮齿动物研究中，抑郁样行为通常使用强迫游泳（
FST）和尾悬挂（
TST）测试进行评估，这些测试将不动性作为“行为绝望”的指标，并且对传统抗抑郁药治疗高度敏感。其他措施，包括蔗糖偏好降低、自发活动减少或在新环境中的探索减少，也经常被解释为抑郁相关行为改变的迹象。
在水生模型（如斑马鱼）中，终点包括探索减少（如新鱼缸测试（
NTT））、冻结增加或快感缺失样状态（如对光、食物、同种个体和性互动的偏好降低），通常用作情感和压力相关行为中断的物种特异性指标，尽管它们并非抑郁样状态所特有。具体来说，
FST评估动物被置于不可逃脱的水容器中时的不动持续时间，反映对急性压力的被动应对策略，而
TST测量啮齿动物尾巴被悬挂时的不动性，同样被解释为行为绝望。蔗糖偏好测试通常通过量化对甜味溶液相对于水的偏好降低来评估快感缺失。自发活动和探索行为通常使用旷场测试（
OFT）等范式进行评估，其中中心探索减少或总活动减少可能表明动机或情感状态改变。尽管对于焦虑样行为更为特异，但高架十字迷宫（
EPM）是一种基于回避开放、高臂与探索封闭臂之间冲突的测试，当开放臂时间和进入次数减少时，表明焦虑样/情感障碍程度更高。
在斑马鱼中，
NTT评估垂直探索和对新颖环境的习惯化，底部停留或冻结行为增加被更谨慎地解释为压力相关或焦虑样反应的指标，并且仅更间接地与抑郁相关行为领域相关。明暗箱测试（
LDB）通过测量鱼在双室装置（明区与暗区）中对照明区域的天然回避来评估情感状态。对明区探索减少（时间和转换次数减少）表明焦虑/抑郁样行为增加，而更大的明区探索表明压力减轻。
总之，这些测试捕捉了部分重叠但不同的行为领域，并且是实验研究中用于操作化抑郁样表型的核心体内测试集。
方法：本系统评价依据PRISMA指南进行。从数据库建立到2025年9月，在PubMed、Scopus和Web of Science进行了全面的文献检索，并对ClinicalTrials.gov和Google Scholar进行了自由文本检索。两名独立评审员筛选了记录并提取了相关研究特征。筛选或数据提取阶段出现的差异通过讨论解决，由高级评审作者（E.T.和V.F.）根据预定的纳入标准和数据与研究目标的相关性进行仲裁。此外，两名研究者（D.Mo.和D.Ma.）手动筛选了新出现的综述和合格文章的参考文献列表。
纳入标准如下：1）人类或动物研究；2）使用微塑料（
MPs）和/或纳米塑料（
NPs）作为暴露剂的研究；3）对暴露方法、暴露起始时间或实验持续时间无限制；4）使用抑郁症状的诊断或评估工具；5）对于动物研究，使用经过验证的用于模拟抑郁样行为的测试。对动物物种没有事先限制。如果研究被判定超出范围；以英语以外的语言发表；非原创文章（如社论、书籍章节、给编辑的信、综述或荟萃分析）；涉及体外实验而非整体动物模型；仅对动物进行单次剂量暴露；或使用非特异性行为测试评估动物模型中的抑郁样表型，则排除该研究。检索策略包括文献中报道的所有类型的
MNPs。此外，检索在抑郁症状、行为和评估工具方面有意宽泛，以便后续筛选步骤验证是否存在经过验证的、抑郁特异性测试。为了确保实验室分析具有更大的方法同质性，应用了时间限制以排除2000年1月之前发表的文章。该综述的方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO注册号CRD420261324756）注册。
结果：筛选确定了3385条记录。去除重复后，剩余1852条记录进行标题和摘要筛选。在此筛选期间，1538条记录因考虑不同主题而被排除，151条为会议论文、书籍章节或其他不相关出版类型，90条为综述，17条为体外研究，9条为英语以外语言，1条记录为撤回文章。选择46条记录进行全文评估。最终，36条缺失结局，10项研究（9项动物研究和1项人类研究）符合纳入标准，构成了本研究的数据集。
偏倚风险与研究质量报告：总体而言，纳入的研究在SYRCLE领域显示出混合的偏倚风险（
RoB）特征。大多数研究在序列生成、基线可比性、分配隐藏、结局评估者盲法和选择性结局报告方面被评为低风险。相反，实施相关领域，特别是护理者和/或研究者盲法，经常被评为不清楚或高风险。几个领域，包括随机化住房、结局评估随机选择和处理不完整结局数据，没有完全或清晰地解释。总体而言，
RoB特征表明核心设计方面的可接受方法学质量，但在盲法程序和报告透明度方面突出了反复出现的局限性，这可能影响内部效度。
唯一的人类研究质量评估根据JBI工具进行，显示了较高的方法学质量，满足了8项评估标准中的7项。主要局限性在于对
MPs暴露的间接评估，这可能导致暴露错分。此外，不能排除残余混杂的可能性。考虑到这些因素，总体偏倚风险被评为中等至低度。
特征：系统评价涵盖了9项动物实验研究和1项人类横断面调查，反映了一种多样而又趋同的方法来研究
MNPs暴露的神经行为和神经生物学后果。在动物研究中，证据主体主要来源于啮齿动物模型，而水生物种（包括斑马鱼和青鳉）的代表性相对有限。哺乳动物研究（n = 6）主要采用小鼠（C57BL/6、BALB/c和ICR），在不同生命阶段开始暴露：妊娠期、青春期或成年期。暴露途径主要为口服灌胃或饮水，持续时间从28天到6个月不等。聚苯乙烯（
PS）是研究最多的聚合物，颗粒范围从25纳米的纳米塑料到1微米的微塑料，两项研究特别比较了表面电荷效应（
PS、羧基化聚苯乙烯（
PS-COOH）、氨基化聚苯乙烯（
PS-NH2））。水生模型（斑马鱼、青鳉）能够以环境相关浓度进行全生命周期和多代评估。神经行为评估在啮齿动物中一致依赖抑郁特异性测试，在鱼类中依赖物种特异性行为范式，后者被更谨慎地解释为与抑郁样表型相关但非特异的情感或压力相关终点。这些方法辅以多组学和组织病理学分析。
补充动物证据，一项横断面研究评估了1420名年轻人估算的空气和饮水中微塑料暴露，并使用经过验证的精神病学筛查工具检查了抑郁症状。
对抑郁样行为的影响：现有证据表明，
MNPs暴露，特别是在啮齿动物模型中，可以诱发抑郁相关行为改变，尽管效应显示出剂量依赖性，并可能受到暴露窗口和颗粒特性的影响。对于啮齿动物研究，大多数研究报告在强迫游泳测试（
FST）和尾悬挂测试（
TST）等抑郁特异性测试中显著增加了不动性时间，特别是在较高暴露剂量或较长暴露持续时间下。此外，暴露于带电荷的纳米塑料（
PS、
PS-COOH、
PS-NH2）在环境相关剂量下也被认为是风险因素（1毫克/天，持续28天）。一些模型显示出混合或剂量依赖性结果，包括尽管有其他抑郁相关迹象但
TST变化不显著，仅在最高暴露浓度下不动性显著增加，或特定于性别的围产期暴露效应（例如，仅在雄性高剂量组中
TST不动性显著），这表明可能存在复杂的剂量-反应动态或适应。
在水生模型中，使用斑马鱼特异性范式评估神经行为改变，其中
MNPs暴露导致探索减少、冻结或底部停留增加以及应激反应改变；尽管这些结果被作者归类为抑郁样终点，但它们也可能反映焦虑相关行为、应激反应性或更一般的毒性效应。同样，青鳉在F0-F2代中表现出游泳活动减少和活动减少；这些发现被研究者解释为行为抑郁，但应谨慎考虑，因为其表型特异性有限。
人类观察性证据与动物发现一致：较高的估算
MPs暴露，特别是空气暴露，与抑郁症状几率增加显著相关，显示出剂量-反应模式（
OR = 1.38，95%
CI：1.21-1.57）。
对神经元状态（神经炎症、胶质细胞激活、神经元氧化应激）的影响：当分析神经元状态时，一些研究发现胶质细胞群体或凋亡标志物没有变化。在啮齿动物海马体和斑马鱼脑组织中均发现了结构神经元改变，包括树突棘丢失、突触变薄、神经元变性和线粒体肿胀。
MNPs暴露与一系列神经生物学改变相关，总结为相互关联的神经生物学紊乱三联征：氧化应激、神经炎症和神经元损伤。然而，发现因模型、剂量和颗粒类型而异；关于氧化应激，证据不一，依赖于间接测量。最直接的证据来自离体神经元模型，显示线粒体活性氧（线粒体超氧化物（
mitoSOX））增加和功能障碍，以及鱼类研究报道脑内
MDA和
NO升高，抗氧化防御能力（
SOD、
GSH）受损。啮齿动物的转录组分析和代谢途径富集进一步表明氧化应激相关过程激活，但没有直接的生化定量。
在多种模型中观察到神经炎症和胶质细胞激活，通过小胶质细胞激活（
Iba1+，M1极化）和星形胶质细胞增生（
GFAP增加，肥大形态）上调来体现，并得到促炎细胞因子（
IL-1β、
IL-6、
TNF-α）上调、炎症基因表达上调和组学数据中炎症途径富集的支持。然而，一项控制良好的研究在未发现神经炎症证据的情况下观察到行为缺陷，提出了通过GABA能突触破坏的替代机制。这突出了神经炎症可能是一个常见但非强制性的途径。
在多个动物模型中发现了结构和功能神经元改变，包括：1）海马树突棘密度降低；2）超微结构损伤：神经元肿胀、线粒体碎裂和突触异常；3）对突触可塑性、神经传递（如血清素能、多巴胺能）和神经发育至关重要的途径的转录组和代谢组失调。
讨论：本研究回顾的集体证据表明，
MNPs暴露与多种动物物种中抑郁相关行为改变有关，在啮齿动物模型中比水生生物观察到更一致的表型特异性，而初步人类数据表明估算的环境暴露与抑郁症状之间可能存在关联。这些发现与毒理学文献中报告的机制紊乱一致，特别是氧化应激、神经炎症和神经元结构损伤。
在实验研究中，抑郁样行为主要在啮齿动物中使用经过验证的范式进行评估，包括强迫游泳测试（
FST）和尾悬挂测试（
TST），大多数暴露组报告了不动时间增加。这些效应在更高剂量、较长暴露持续时间或发育窗口期更为明显。在水生模型中，抑郁相关行为使用物种适宜的终点进行评估，如探索减少、活动增加和游泳模式改变，谨慎解释为情感样状态的指标。
颗粒尺寸范围从纳米级到微米级配方，尽管很少独立于其他变量进行评估。总体而言，
NPs似乎与中枢神经系统区室产生更强的相互作用，可能是由于增强的全身吸收和细胞摄取，而较大的颗粒可能通过外周炎症或肠-脑轴调节间接作用。
在水生模型中，暴露于50纳米的
PS-NPs与探索行为改变、脑组织损伤以及氧化应激和炎症途径激活有关，表明了组合性的结构和神经炎症效应。一致地，暴露于
NPs的斑马鱼幼鱼表现出大脑积累、电生理活动改变、过度活跃和多巴胺代谢紊乱，而较大的鱼类物种则表现出结构脑改变。在水生生物中，行为障碍与多种神经递质系统失调有关，包括胆碱能、多巴胺能、血清素能和GABA能途径。
在各项研究中，
MNPs暴露诱导的神经改变类似于神经精神和神经退行性疾病中观察到的情况，包括神经元、突触和血脑屏障的结构损伤，支持其在神经退行性过程中的潜在作用。血脑屏障破坏是一个关键的中间事件，因为聚苯乙烯颗粒可以大小依赖性地改变内皮屏障完整性，在慢性暴露下导致结构和功能损伤，并伴随氧化应激和神经元损伤，从而促进下游的神经炎症和行为效应。
神经炎症和氧化应激是神经退行性和神经发育障碍共同的病理机制，两者都可能由
MNPs暴露触发。在动物模型中，暴露于
PE-MPs后报道了自闭症谱系障碍（
ASD）样表型，并伴有肠道微生物群改变和与突触可塑性和行为调节相关的基因EGR-1和ARC表达增加。母体暴露于聚苯乙烯也与子代丘脑中选择性颗粒积累有关，表明干扰了胚胎大脑发育。
在纳入的研究中，抑郁样行为经常与情绪调节相关脑区（包括内侧前额叶皮层、海马体和伏隔核）的结构和功能改变同时发生。这些变化包括树突复杂性降低、棘密度降低、突触功能障碍和神经元活动改变，支持行为结局与潜在神经病理学之间的紧密联系。
抑郁样行为也经常伴随神经炎症和胶质细胞反应，包括小胶质细胞和星形胶质细胞激活、炎症通路富集和促炎介质增加。然而，至少一项发育期暴露研究报告了在没有经典神经炎症标志物的情况下出现抑郁样表型，这表明神经炎症是一个频繁但非强制性的机制。
MNPs暴露还会增加促炎细胞因子，破坏突触信号传导，并改变区域特异性炎症谱，导致兴奋-抑制失衡。这些免疫变化通常与氧化应激、线粒体功能障碍和神经递质改变同时发生，所有这些都与抑郁病理生理学有关。
另一种致病机制是“特洛伊木马”效应，即
MNPs充当环境污染物（如重金属、持久性有机污染物、塑料添加剂和细菌内毒素（如脂多糖，
LPS））的载体，从而改变其运输、生物可利用性和毒性。实验和综述研究已表明，
MNPs可以吸附并携带共同污染物，并影响其摄取和生物学效应，相互作用过程取决于颗粒特性和环境条件。虽然这种机制可能有助于观察到的神经毒性，但在实验研究中并未一致评估，且其定量相关性仍不确定，特别是在使用原始颗粒的模型中。
新出现的证据还表明，
MNPs可能通过表观遗传机制发挥影响，包括DNA甲基化、DNA甲基转移酶表达、组蛋白调节和非编码RNA的改变，导致基因表达的持久变化。这些改变与神经发生中断、突触功能障碍和长期的转录重编程有关，并可能具有跨代持续性，这表明了一种将环境暴露与持久的神经行为结局联系起来的机制。
虽然超出了经典抑郁模型的范围，但这些发现是相关的，因为在妊娠期或围产期暴露后出现了一些抑郁样表型，并持续到成年期，有时具有性别依赖性效应，表明对情绪相关疾病存在长期易感性。发育期暴露是一个关键的脆弱窗口。暴露于混合尺寸的纳米塑料与大脑积累、神经发育基因表达改变以及GABAergic信号传导（例如Gabra2）的持续中断有关，同时伴有子代的焦虑和抑郁样表型。新生儿期暴露进一步与小胶质细胞突触修剪受损和长期的社会及行为缺陷有关，支持在关键时期干扰神经发育编程。
MNPs也可能通过肠-脑-微生物群轴参与神经精神结局，这是一个涉及免疫、内分泌和代谢信号的双向系统。实验研究表明，
MNPs暴露后会出现肠道氧化应激、屏障破坏和微生物群失调，包括向促炎细菌谱的转变。在啮齿动物中，母体暴露与子代大脑功能障碍有关，由微生物失衡、肠道通透性增加、循环中
LPS升高以及随后的神经炎症介导。失调可能进一步损害血脑屏障完整性，并促进微生物代谢物（如短链脂肪酸和
LPS）的易位，这些机制与抑郁风险有关。
尽管实验证据迅速增长，人类研究仍然有限，将
MNPs暴露与抑郁症联系起来的可靠流行病学数据仍然稀缺。然而，观察性研究表明其与认知障碍以及情感和行为失调有关。本研究纳入的唯一一项人类横断面研究报告了较高的估算
MPs暴露与抑郁症状增加可能性之间的显著关联，并显示出暴露-反应趋势，为实验结果提供了初步的流行病学支持，并强调空气暴露是一个相关途径。
这些发现引发了关于环境
MNPs污染在包括焦虑和抑郁在内的精神障碍患病率上升（尤其是在年轻人群中）的潜在作用的重要问题。
局限性：解释当前将
MNPs暴露与抑郁相关结局联系起来的证据受到明显的转化差距和大量方法学异质性的限制。人类证据仍然稀缺，并且仅限于横断面设计，无法进行因果推断，并且潜在的残余混杂、反向因果关系和暴露错分仍未解决。相比之下，动物研究提供了更一致但依赖于模型的信号，将
MNPs暴露与抑郁相关行为改变联系起来，并伴随神经生物学变化，包括氧化应激、神经炎症、突触功能障碍和神经元结构损伤。本研究的一个关键局限性是实验暴露模型的显著异质性，这些模型在颗粒大小、聚合物类型、表面化学、暴露途径、剂量、持续时间、发育时机和物种方面差异很大，而这些参数本身也是毒性生物学相关的决定因素。其中，颗粒大小似乎在塑造毒物动力学和下游神经生物学效应方面尤为重要。然而，许多研究依赖于简化的和非环境相关条件，包括使用原始的
PS颗粒和高剂量的急性暴露，这些并不能准确反映现实世界的人类暴露场景。相反，环境中的
MNPs是具有不同大小、形状和化学组成的复杂、异质的聚合物混合物，通常与可能产生“特洛伊木马”效应的共同污染物相互作用。这些差异限制了研究间的可比性，使剂量-反应解释复杂化，并降低了当前发现对人类健康风险评估的转化相关性。此外，行为终点，特别是在水生模型中，可能捕捉到的是一般的应激反应而非抑郁特异性表型，这在神经行为结局的解释中引入了额外的不确定性。
结论：尽管存在一些限制，现有证据表明，
MNPs可以在实验模型中进入大脑，改变关键的神经通路，并诱导抑郁相关的行为表型。然而，直接将
MNPs暴露与人类抑郁症状联系起来的证据仍然有限且初步，因为目前仅基于极少数的观察性研究，主要是横断面设计，无法评估时间顺序或进行因果推断。加强这一研究领域将需要标准化的行为范式、靶向的机制扰动研究、环境相关的暴露模型，以及结合暴露生物标志物和神经免疫或神经化学终点的纵向人类研究。整合这些方法对于建立因果关系和增进对
MNPs作为抑郁和其他神经精神结局潜在贡献者的理解至关重要。从患有神经或精神疾病个体的死后研究中也将获得重要见解，旨在调查中枢神经系统组织中
MNPs的普遍存在和组成。
