综述：植物源生物活性物质、肠脑轴与神经退行性疾病：饮食-微生物组相互作用的机制角色

《Frontiers in Neuroscience》：Plant-derived bioactives, the gut–brain axis, and neurodegenerative diseases: mechanistic roles of diet–microbiota interactions

　　

饮食日益被视为肠脑轴(Gut-Brain Axis, GBA)的潜在上游调节器，因其对微生物组、微生物代谢物以及宿主免疫和内分泌反应产生影响。肠脑轴是一个连接胃肠道和中枢神经系统(central nervous system, CNS)的复杂双向网络，饮食影响微生物群落结构及其代谢输出。基于植物的饮食模式，如地中海饮食和MIND饮食，与抗炎微生物代谢物产生的增加和屏障功能的改善相关，而高热量/低营养的饮食则常与免疫激活增强和屏障功能障碍相关。然而，尽管微生物代谢物，特别是短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)、吲哚类、胆汁酸(bile acids, BAs)和异硫氰酸酯(isothiocyanates)，被认为是介导神经保护作用的介质，但它们在神经退行性疾病中的作用仍然是一个活跃的研究领域，证据主要来源于临床前研究和关联性人类研究。十字花科蔬菜，特别是西兰花芽，因其生物活性化合物萝卜硫素(sulforaphane, SFN)而成为新兴的研究焦点，SFN能激活以核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)为中心的细胞保护通路。动物和早期人类研究表明，SFN可以改善认知和行为结果，但仍需更大规模的临床试验。个性化、以微生物组为目标的饮食干预措施可能为管理神经炎症和神经退行性疾病提供可扩展的策略，研究人员强调需要在饮食、微生物组和大脑健康之间进行整合研究。

该综述系统阐述了饮食-微生物组相互作用通过肠脑轴影响神经退行性疾病的多重机制。首先，在“肠脑轴通路”部分，阐明了GBA是连接胃肠道与中枢神经系统的双向通信网络，整合了神经、免疫和代谢过程，其通信通过迷走神经(第十对脑神经)、免疫信号、屏障调节和肠神经系统(enteric nervous system, ENS)等多条相互关联的通路进行，饮食和微生物代谢物是这些通路的共同分子介质。具体而言，迷走神经直接传递从肠道到大脑的传入感觉信号，以及从大脑到胃肠系统的传出运动指令；免疫信号是肠道线索影响CNS功能的主要途径，肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)持续采样微生物和膳食抗原并协调局部和全身免疫反应；屏障完整性是GBA通信的关键结构调节器，肠道上皮屏障和血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的功能相互关联；肠神经系统与中枢神经系统的连接是另一条重要通路，ENS通过神经递质和神经肽影响情绪、行为和应激反应。

在“微生物组驱动的神经退行性疾病与认知老化”部分，指出肠道微生物组在调节神经免疫相互作用中扮演重要角色，尤其是通过其对神经炎症的影响。人类队列和动物模型研究显示，在多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)等疾病中，微生物群落不稳定和有益副产物丧失是常见现象。例如，在MS中，肠道菌群表现出特定变化，并与改变的免疫反应相关；在PD中，共生菌的丧失与系统性炎症、肠道通透性增加和α-突触核蛋白早期聚集相关；在AD中，微生物群落转移与神经炎症增强、淀粉样蛋白病理和肠道屏障功能障碍相关。这些变化可能通过多种机制促成神经炎症和疾病进展，包括特定微生物分类群（如嗜黏蛋白阿克曼氏菌在不同情境下可发挥保护或致病作用）以及微生物相关功能状态（而非仅分类学本身）作为神经退行性变加速的早期指标。

在“饮食对肠脑轴的影响”部分，阐明了饮食模式是神经炎症、氧化应激和神经元恢复力的首要上游决定因素，部分通过其对肠道微生物组及其代谢输出的影响。富含纤维和植物性食物的饮食与减少的神经炎症反应相关，而高盐高脂的西方饮食模式则加剧炎症通路。具体的饮食模式，如地中海饮食和MIND饮食，通过促进微生物多样性和增加SCFAs等抗炎微生物代谢物的产生，与减少的神经炎症和改善的认知功能相关。植物源性化合物，特别是多酚和植物化学物质，可通过抗炎和抗氧化特性调节GBA，其代谢和生物利用度在很大程度上依赖于肠道微生物组。

在“十字花科蔬菜的饮食活性成分与肠脑轴调节”部分，重点讨论了十字花科蔬菜来源的化合物（尤其是SFN）作为研究饮食-微生物组-大脑相互作用的明确且机制可追踪的模型。这些蔬菜提供丰富的硫代葡萄糖苷(glucosinolates)，经微生物和植物黑芥子酶(myrosinase)转化为异硫氰酸酯如萝卜硫素(sulforaphane, SFN)。体外研究表明，SFN通过调节关键信号通路（如抑制MAPK和NF-κB通路，激活Nrf2/HO-1轴）在小胶质细胞中发挥强大的抗炎和抗氧化作用。体内动物研究证实SFN在脑缺血、缺氧缺血性脑病、实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)以及AD、PD等疾病模型中具有神经保护作用，其机制涉及Nrf2/ARE通路激活、维持BBB完整性、抑制炎症浸润和脱髓鞘等。人类研究虽处早期阶段，但一些临床试验和先导试验报告了SFN在改善认知、行为指标和降低全身氧化/炎症生物标志物方面的有益信号。

最后，该综述讨论了“靶向肠道炎症的药物对微生物组和肠脑轴的可能影响”。此类药物（如皮质类固醇、5-氨基水杨酸(5-ASA)和TNF-α抑制剂）在发挥治疗作用的同时，可能对肠道微生物组产生脱靶效应，改变其组成和代谢产物，进而可能通过GBA影响大脑功能和神经炎症。例如，皮质类固醇地塞米松会降低肠道微生物群落多样性，但可能通过增加乳杆菌等有益菌发挥保护作用。饮食干预措施可能用于抵消这些药物的脱靶效应，或通过塑造更具治疗反应性的微生物组来增强药物疗效。