《Frontiers in Psychology》：Neuropsychological effects of cannabis use by continent and age: a systematic review
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摘要：青春期及成年早期的大麻使用被认为与神经认知改变相关，但现有证据是否因发育阶段与区域背景而异尚未得到充分关注。本研究旨在系统评价大麻使用对青少年及年轻成人神经认知的影响，并重点关注年龄相关模式与地理差异。研究人员遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/
摘要：青春期及成年早期的大麻使用被认为与神经认知改变相关，但现有证据是否因发育阶段与区域背景而异尚未得到充分关注。本研究旨在系统评价大麻使用对青少年及年轻成人神经认知的影响，并重点关注年龄相关模式与地理差异。研究人员遵循PRISMA指南，系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science及OpenGrey数据库中2019年1月1日至2024年6月30日发表的研究，纳入标准为评估青少年或年轻成人大麻使用者认知表现的研究。方法学质量采用混合方法评价工具（Mixed Methods Appraisal Tool, MMAT）进行评价，证据整体确定性采用推荐分级的评价、制定与评估（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法进行评价。最终共纳入22项研究。结果显示，记忆相关损害是最一致的发现，尤其是情景记忆与工作记忆。执行功能的证据异质性更强，并随年龄组、暴露特征、研究设计与认知任务的不同而变化。美洲的研究多为纵向设计，更常报告大麻使用与认知表现之间的负性关联；欧洲的研究结果更为混杂，可能反映产品特征、合并用药模式及测量方法的差异；亚洲的证据有限。总体而言，大麻相关的神经认知差异在青少年样本中比在年轻成人样本中更易被检测到，但该模式很可能受发育、方法及情境因素的共同影响。未来研究应提高暴露定义的统一性、混杂变量的控制水平以及认知测量工具的可比性。
引言
大麻是全球使用最广泛的的精神活性物质之一，2022年全球约有2.28亿使用者。其使用被认为与多种健康风险相关，包括心理健康问题、免疫抑制、癌症及心血管与呼吸系统疾病。部分研究表明，慢性大麻使用可能导致海马、杏仁核与前额叶皮层的结构与功能改变，进而引起记忆、注意、抑制及执行功能的认知缺陷，并与相关心理健康问题存在关联。这些效应的严重程度在很大程度上取决于使用模式，尤其是起始年龄，这是认知损害与心理健康问题的重要预测因子。青春期是大脑发育活跃的阶段，此时开始使用大麻会显著增加成瘾风险，并可能干扰由内源性大麻素系统调控的神经发育过程，包括突触修剪异常及CB1受体富集区（如前额叶皮层与海马）灰质体积减少，从而影响认知与情绪调节网络。
尽管全球大麻使用普遍，但不同地区的使用模式存在显著差异，可能影响神经认知效应的观察结果。例如，北美地区大麻多与烟草分开使用，而欧洲地区则常与烟草混合使用，这种差异本身即可影响注意、抑制控制与决策等认知领域，且大麻-烟草合并使用的健康风险及依赖可能性高于单独使用大麻。此外，各地区大麻市场在四氢大麻酚（THC）浓度、THC/大麻二酚（CBD）比例、产品类型（如草本大麻、树脂、浓缩物、雾化产品、食用制品）、给药途径、起始年龄、重复使用模式及监管环境等方面存在差异，均可能影响剂量、暴露频率及累积神经认知负担。由于既往系统评价较少将区域使用模式纳入解释，本研究在关注发育阶段的同时强调区域背景，以期为跨国家差异的解释提供依据。
方法
本研究于2024年6月按照PRISMA指南进行，并在PROSPERO注册。检索覆盖2019年1月1日至2024年6月30日发表的文献，数据库包括PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus及OpenGrey。检索策略基于问题-干预-结局（Problem–Intervention–Outcomes, PIO）框架，结合大麻相关关键词、认知与神经心理学术语及年龄相关术语，并根据各数据库语法进行调整。
纳入标准为同行评议的英文或西班牙文原创研究，研究对象为青少年、年轻成人或涵盖青春期晚期与成年早期的混合样本，并评估与大麻使用相关的神经心理或认知表现。年龄分组依据原始研究的样本定义，分为青少年（主要年龄范围11–17岁）、年轻成人（主要年龄≥18岁）及混合样本。排除非人类研究、医用大麻研究、系统评价与荟萃分析及无法区分大麻特异性神经认知效应的多重物质暴露研究，同时排除存在重大神经精神共病以致人群不可比的研究。
数据提取由两名研究人员独立完成，分歧通过第三方协商解决。提取内容包括样本量、年龄范围、地区、大麻暴露特征、对照类型、禁欲期、酒精/尼古丁/烟草及其他混杂因素的处理方式、认知评估类型及相关测试结果。研究选择流程通过PRISMA流程图呈现，纳入研究的特征汇总于表格中。
方法学质量评价由三名研究人员独立使用MMAT进行，针对非随机定量研究主要评价参与者代表性、测量适宜性、结局数据完整性、混杂控制及暴露实施情况。证据确定性采用GRADE方法，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚五个方面进行评估。依据MMAT评分将证据质量分为极低、低、中低、中高及高五个等级。
结果
经过筛选，最终纳入22项研究，其中欧洲7项、美洲13项、亚洲1项、欧美跨国研究1项。研究设计以横断面研究为主，包含少量纵向研究、随机对照试验及准实验研究。方法学质量总体呈异质性，主要局限在于混杂变量控制不足、暴露定义差异及认知结局测量敏感度与可比性不一。
按地区分析，欧洲多项研究一致显示大麻使用对言语学习与情景记忆有负性影响，部分研究显示工作记忆缺陷及随任务难度增加而加重的表现下降，但亦有研究发现轻量使用者在起始前后并无显著工作记忆损害，且空间工作记忆与抑制控制未观察到显著差异。美洲研究（多为纵向设计）则一致报告大麻使用与言语学习、情景记忆受损相关，并广泛记录执行功能缺陷，包括认知灵活性降低、抑制控制减弱及决策风险偏好增加，部分效应在调整性别、起始年龄等因素后仍存在，但也有双生子研究表明遗传可能解释部分关联。亚洲的唯一研究指出慢性使用者存在认知缺陷，并在禁欲三个月后出现部分改善。
按年龄分析，情景记忆与工作记忆的损害在青少年中最一致，且慢性或频繁使用者的缺陷更明显；年轻成人中也观察到类似损害，但部分研究显示其与早期起始使用关系更密切，而非当前使用状态。执行功能缺陷（特别是抑制控制与决策）在青少年中更为显著，而在年轻成人中则更多表现为冲动性增加与高风险决策倾向。视觉空间推理与一般智力在青少年慢性使用者中下降更为明显，但在年轻成人中部分研究未发现显著差异。
证据质量评估显示，美洲青少年研究的总体证据质量多为高或中高，尤其在记忆与执行功能领域；欧洲青少年研究亦多为高质量，但工作记忆与抑制控制的证据强度略低；亚洲研究证据质量中等偏高，但受限于样本代表性。
讨论
本系统评价显示，大麻使用最稳定相关的神经认知信号是记忆表现下降，尤其是情景记忆与工作记忆，执行功能的证据则更具异质性，并受发育阶段、暴露特征、研究设计与任务选择的影响。青少年样本、纵向设计及更敏感的暴露测量更容易检测到相关差异，这支持在早起始、高暴露及测量敏感度较高的条件下更易观察到大麻相关神经认知差异，但并非所有使用者及所有领域均表现出统一缺陷。
区域差异方面，美洲研究多报告一致性的认知损害，而欧洲研究结果更为混杂，这可能与使用模式（如是否与烟草合并使用）、产品特性（THC浓度与CBD比例）、研究设计（美洲更多纵向研究）及测量工具的差异有关。亚洲证据稀缺，仅有的研究提示禁欲可带来部分认知恢复。
年龄差异方面，青少年更易检测到认知缺陷，这与该阶段前额叶、海马及前边缘系统的成熟过程及内源性大麻素系统的活跃性相符，但也可能与研究样本特征及设计差异有关。年轻成人的研究结果较为多样，部分轻量使用者并未表现出显著差异。
证据质量与局限性方面，纵向设计在揭示时间关联及潜在因果关系方面优势明显，但多数研究仍为横断面设计，限制因果推断；样本量偏小及代表性不足普遍存在；认知评估工具从标准化成套测验到简易任务不等，影响跨研究比较；大麻剂量、效力及给药途径的报告不足，导致剂量-反应关系难以确定；合并用药、心理健康状况、学业与家庭背景、性别差异等因素未被系统控制。
实践意义方面，研究结果支持针对青少年的预防策略，推迟大麻起始并减少使用频率；学校与社区干预应结合区域使用模式进行文化适应；临床康复计划应包括认知评估，尤其针对早起始、慢性或合并用药者；未来需开展多中心、高质量纵向研究，并扩展至亚洲、非洲及拉丁美洲等研究不足地区。
结论
本系统评价证实，大麻使用尤其是在青春期起始或频繁持续使用时，与神经认知损害相关，主要表现为情景记忆、工作记忆、抑制控制及决策能力下降，且青少年中的效应更为一致和严重。区域差异可能源于使用模式、研究质量及情境因素的综合作用，区分单独使用与合并使用（尤其是大麻-烟草合并使用）对于欧洲等地区尤为重要。研究结果支持早期预防、针对性干预及多中心纵向研究的必要性，以提升全球对该问题的理解与应对能力。
