《Frontiers in Aging Neuroscience》：Gerobiotics and neuroprotection: effects on the gut-brain axis in age-related neurodegenerative diseases
随着全球人口老龄化，减轻或预防神经退行性过程的有效策略正变得日益重要。老年益生菌（Gerobiotics），是一类新兴的益生菌菌株及其衍生的后生元（postbiotics），因其靶向衰老的基本机制、调节肠-脑轴（gut–brain axis）并减轻年龄相关的认知与功能衰退的潜力，被视为有前景的抗衰老（geroprotective）剂。本综述旨在整合临床前和临床研究中关于老年益生菌神经保护作用的现有证据，并特别关注衰老相关的肠道微生物群组成变化、全身性炎症以及神经退行性疾病的病理生理学。临床前动物研究表明，老年益生菌可改善记忆损伤、维持突触完整性并减轻神经炎症。此外，临床研究结果显示其在认知表现、情绪调节和胃肠道功能方面有所改善，尤其是在神经退行性疾病的早期阶段和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）个体中。微生物群-肠-脑轴已成为一个相关的治疗靶点，补充老年益生菌代表了一种支持健康认知衰老和对抗神经退行性过程的多维方法。其潜在机制主要通过调节微生物代谢物来实现，包括恢复肠道和血-脑屏障（blood–brain barrier, BBB）完整性、减少神经炎症、增强神经营养因子以及调节免疫通路。尽管现有证据前景广阔，但益生菌菌株、剂量和研究设计的异质性表明需要进一步的严格研究。需要更多设计良好、大规模的临床研究来确定疗效、优化干预方案，并支持老年益生菌转化为基于证据的临床实践，以用于预防和管理年龄相关神经退行性疾病。
## 1 引言
### 1.1 老年益生菌：定义与重要性
近年来，人类的平均预期寿命不断延长。1960年代预期寿命为50岁，而到2023年已达到73岁。在意大利、西班牙和日本等发达国家，这一数字甚至高达84岁。预期寿命的增加得益于医疗保健、营养和生活条件的进步。世界卫生组织（WHO）预测，2015年至2050年间，全球60岁以上人口将从12%增加到22%。这种情况带来了许多与衰老相关的健康问题。
多种因素，包括不健康的饮食模式、不当的抗生素使用、其他药物干预以及接触病原体，都可能对肠道微生物群产生不利影响。当这些干扰超过肠道微生物群的适应能力时，可能导致菌群失调（dysbiosis）。鉴于肠道微生物群与神经、代谢和免疫通路的密切相互作用，菌群失调可能促进神经退行性疾病的发展。
微生物群与大脑之间存在密切关系，这种关系通过多种通路进行调节，并与许多代谢过程相关。微生物群可以通过两条神经解剖学通路与大脑进行互动。第一条神经解剖学通路通过自主神经系统和迷走神经（vagus nerve）连接肠道和大脑。第二条通路通过肠神经系统与脊髓中的自主神经系统和迷走神经促进双向通讯。
延缓衰老过程以及治疗和预防衰老带来的健康问题有许多方法。在此背景下，益生菌（probiotics）的有效性近来日益受到重视，研究已凸显其潜在益处。根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的定义，益生菌是当给予足够量时能为宿主提供健康益处的活微生物，而益生元（prebiotics）是被选择性利用的基质，能有益地调节宿主微生物群。更近，ISAPP将后生元（postbiotics）定义为由失活的微生物和/或其成分组成的制剂，能对宿主发挥健康促进作用。重要的是，这一概念包括非活性的微生物细胞或其结构成分，无论是否含有代谢物，只要这些成分有助于证明的生物益处。老年益生菌被提议为一类新兴的益生菌菌株和/或其衍生的后生元，靶向衰老的关键生物学机制，具有延缓年龄相关功能衰退和促进健康寿命延长的潜力。
老年益生菌有能力超越肠道健康，在基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传变化、线粒体功能障碍和衰老过程方面提供潜在益处。一些益生菌菌株，如婴儿双歧杆菌（B. infantis）ATCC15697、发酵乳杆菌（L. fermentum）MBC2、长双歧杆菌（B. longum）BB68、副干酪乳杆菌（L. paracasei）PS23、格氏乳杆菌（L. gasseri）SBT2055、短乳杆菌（L. brevis）OW38和副干酪乳杆菌（L. paracasei）PS23，被认为属于老年益生菌类别。一些老年益生菌菌株，如发酵乳杆菌DR9，对作为衰老标志的端粒损耗（telomere attrition）有潜在益处；而副干酪乳杆菌PS23和短双歧杆菌（B. breve）B-3菌株则对线粒体功能障碍有潜在益处。
### 1.2 衰老、微生物群与神经炎症
衰老过程涉及身体生理功能的逐渐衰退。这一过程主要涉及DNA损伤、端粒长度缩短、线粒体功能障碍、脂质过氧化和蛋白质氧化修饰。老年益生菌可能影响衰老的多个标志，包括氧化应激、线粒体功能障碍和慢性炎症。因此，有报道称，随着年龄增长而发生的生理过程变化和分解代谢过程增加，可以被老年益生菌的潜在作用所减缓。
中枢神经系统（CNS）也受衰老影响，这与神经炎症密切相关。老年人最常见的神经退行性疾病是阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）和帕金森病（PD）。已知衰老相关的免疫系统细胞失活会导致阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症疾病中神经炎症和神经元功能障碍增加。
脑组织中发生的炎症是身体为愈合或清除受损组织、感染环境、体内毒素并确保大脑稳态而产生的保护性反应机制。衰老导致免疫系统损伤和失衡。衰老与促炎介质增加有关，这促进了神经炎症。老年益生菌潜在的抗炎和免疫调节作用将在第4.1节详细讨论。
### 1.3 肠-脑轴与神经退行性疾病
神经退行性疾病包括影响中枢神经系统的多种疾病。这些进行性疾病导致日常活动（如认知功能和行动能力）逐渐衰退。肠-脑轴（gut–brain axis）使大脑与胃肠道系统之间能够进行双向生理通讯。肠-脑轴在健康的神经系统和衰老中也至关重要。肠道微生物群的失衡对肠-脑轴产生负面影响，增加了神经退行性疾病的发病率。
神经退行性疾病可能通过多种微生物群相关通路发生，包括神经、免疫和代谢机制。
强调由肠道细菌分泌的外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）可能具有导致和加剧PD的影响。肠道细菌释放的OMVs是一种生理机制，含有众多微生物相关分子模式（microbial-associated molecular patterns, MAMPs），并用于支持免疫应答（刺激T细胞和巨噬细胞）。考虑到它们在血液中的存在以及它们跨越血-脑屏障（BBB）的潜力，它们与神经退行性疾病，尤其是帕金森病相关。然而，目前将细菌外膜囊泡与神经退行性过程联系起来的证据在很大程度上仍源于实验和临床前研究，它们在人类中的临床意义仍有待完全确定。
肠道细菌与大脑中的多巴胺能通路之间存在显著关系。微生物群在调节多巴胺信号传导中发挥作用。纹状体中多巴胺受体表达的增加或减少似乎受到微生物群变化的影响。据报道，某些细菌属（如梭菌属（Clostridium）、拟杆菌属（Bacteroides）、普雷沃菌属（Prevotella）、乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、肠球菌属（Enterococcus）和瘤胃球菌属（Ruminococcus））调节多巴胺能通路的受体、转运蛋白和特定靶点。
一项对161名老年人粪便微生物群的研究报告称，其微生物群组成与年轻成人有显著差异。另一项研究发现，衰老对普雷沃菌属及相关属影响最大。然而，观察到产生短链脂肪酸（SCFA）丁酸盐（butyrate）的梭菌簇XIVa（包括Roseburia和Ruminococcus）减少。
改善老年人的微生物群组成有望预防和减少年龄相关神经退行性疾病。氧化应激和炎症在神经退行性疾病的发展中起着关键作用。在一项研究中，当阿尔茨海默病患者服用含有嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、干酪乳杆菌（L. casei）、发酵乳杆菌（L. fermentum）和两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）的益生菌牛奶12周后，与对照组相比，认知功能测试有所改善。此外，发现炎症标志物C反应蛋白（CRP）和丙二醛（MDA）下降。另一项研究发现，老年益生菌（发酵乳杆菌（Limosilactobacillus fermentum））改善了60岁以上个体的记忆和认知功能，并增加了对认知功能至关重要的GABA合成。
## 2 微生物群-肠-脑轴与衰老
### 2.1 衰老相关的肠道微生物群变化
#### 2.1.1 衰老微生物群的结构与功能转变
衰老过程导致肠道微生物群发生显著的结构和功能变化，其特征是微生物多样性减少、有益分类群减少和潜在促炎微生物增加。研究表明，肠道微生物群的组成随年龄增长而变化，有益细菌如双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）减少，而潜在有害的革兰氏阴性细菌，包括变形菌门（Proteobacteria）和肠杆菌科（Enterobacteriaceae），增加。此外，在老年人中通常观察到厚壁菌门（Firmicutes）/拟杆菌门（Bacteroidetes）比例下降以及微生物群组成的个体间变异性增加。此外，百岁老人似乎保留或甚至增强健康相关的分类群，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和克里斯滕森菌科（Christensenellaceae），暗示可能支持寿命和健康老龄化的微生物组组成。
除了组成上的转变，衰老过程还与微生物组的功能变化相关。SCFA的产生，尤其是丁酸盐，显著下降，损害上皮屏障完整性，调节免疫反应，并导致全身性低度炎症。老年人纤维摄入量减少很常见，这进一步通过减少SCFA产生细菌和促进肠-脑轴功能障碍来促进这种菌群失调。
最近的研究结果显示，衰老期间的肠道微生物群变化更准确地反映了生物学衰老而非时间衰老。经历衰弱、管理多种慢性疾病或生活在机构护理环境中的人群通常表现出独特的肠道菌群失调模式，其特征是促炎微生物物种过度生长和微生物多样性下降。这些微生物变化与肠道通透性增加、全身炎症升高和代谢调节受损密切相关，突显了肠道微生物群在衰老生理过程中的根本作用。
实验和临床研究都强调了调节肠道微生物群的治疗前景。诸如从年轻个体到老年个体的粪便微生物菌群移植（FMT）或补充嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）等方法，已被证明可以部分恢复微生物多样性，增加SCFA产生，并减轻与衰老相关的全身功能障碍。然而，重要的是要认识到环境因素，包括饮食、药物使用和体力活动，在塑造整个衰老过程中的肠道微生物群方面发挥着重要作用，强调了微生物组重塑的动态性和多因素性。
#### 2.1.2 免疫系统调节与炎症衰老（Inflammaging）
衰老与免疫系统的深刻变化相关，这一过程被称为免疫衰老（immunosenescence），它在一种称为炎症衰老（inflammaging）的慢性、低度炎症状态的出现中起关键作用。这一现象涉及在无菌条件下持续激活免疫反应，尽管没有急性感染或组织损伤。
肠道微生物群在驱动与衰老相关的免疫变化中起着核心作用。这一时期的特征是有益的共生细菌（如双歧杆菌和SCFA产生菌）减少，同时促炎的革兰氏阴性细菌（尤其是变形菌门）扩张。这些微生物变化破坏了黏膜屏障，使得微生物能够从肠腔到达其他器官，在血液中积累毒素，并引发免疫反应。
免疫衰老的特征是先天免疫和适应性免疫的显著改变，包括中性粒细胞吞噬功能减弱、单核细胞细胞因子分泌改变、终末分化记忆T细胞积累、初始T细胞群体减少，以及向促炎T细胞表型的转变。相反，成功的衰老可能受到适应性免疫调节机制的支持，这些机制可以缓解炎症衰老。
在机制层面，炎症衰老不仅由外部微生物刺激驱动，还由受损的自身分子在细胞内积累所驱动——通常被称为“分子垃圾”——例如线粒体DNA（mtDNA）和错误折叠的蛋白质，它们可以激活先天免疫传感器，包括炎症小体。“垃圾衰老”（garb-aging）假说强调了衰老细胞中蛋白质稳态受损和自噬缺陷在维持慢性免疫激活和炎症中的关键作用。此外，实验研究为肠道微生物群在免疫衰老中的作用提供了有力证据。将老年小鼠的微生物群转移到年轻的无菌受体中，已被证明可以诱导炎症衰老的关键特征，包括促炎信号增加、肠道屏障功能受损和全身免疫激活。
此外，饮食干预，如坚持地中海饮食或热量限制，已被证明能有益地调节肠道微生物群组成，减少全身炎症，并缓解老年人的炎症衰老。肠道菌群失调、先天免疫激活、线粒体功能障碍和全身炎症之间的复杂相互作用，凸显了靶向肠道微生物群和免疫代谢作为增强免疫韧性和支持健康老龄化的有前景策略的潜力。
#### 2.1.3 肠道屏障功能障碍与通透性增加
与年龄相关的肠道微生物群组成改变，特别是有益分类群（如双歧杆菌）的减少以及兼性厌氧菌和变形菌门的过度生长，与肠道屏障功能受损密切相关。衰老与关键紧密连接蛋白（如闭合蛋白（claudins）、闭锁蛋白（occludins）和闭合小带蛋白-1（ZO-1））的下调相关，导致上皮通透性增加，并促进微生物产物（如脂多糖（LPS））的全身性易位。LPS积累有助于年龄相关的低度炎症，而衰老相关的肠道屏障功能障碍可能进一步促进血-脑屏障破坏、神经炎症和认知衰退。
SCFA，特别是丁酸盐，有助于维持上皮屏障完整性，而与衰老相关的SCFA产生减少可能促进肠道通透性和全身炎症。最近的实验研究进一步证实了肠道菌群失调和屏障功能障碍之间的因果关系。老年供体的FMT被证明会增加肠道通透性，升高全身LPS水平，并在年轻的无菌受体中增加炎症细胞因子的产生。相比之下，用年轻供体的微生物群定植可恢复肠道屏障完整性并减轻心房NLRP3炎症小体激活，最终减少全身炎症并缓解相关的心脏功能障碍。
基于这些发现，益生菌补充已被关注作为缓解衰老相关的肠道屏障功能障碍的潜在方法。在老年小鼠中补充人源益生菌制剂已被证明可上调紧密连接蛋白（如ZO-1和闭锁蛋白），降低循环LPS水平，恢复牛磺酸代谢，并缓解全身炎症。此外，益生菌干预通过富集SCFA产生菌属来有益地调节肠道微生物组成，从而恢复上皮和BBB完整性，并减轻年龄相关的神经炎症和认知衰退。
### 2.2 微生物群与大脑功能的相互作用
#### 2.2.1 微生物代谢物与神经活性化合物
微生物来源的代谢物，特别是SCFA，是肠-脑轴通讯的关键介质。这些代谢物有助于维持肠道屏障功能、调节BBB通透性、支持小胶质细胞成熟，并影响神经营养因子（如脑源性神经营养因子（BDNF））的产生。随着衰老，SCFA水平趋于下降，这种变化在患有抑郁症等神经精神疾病的个体中也观察到。这种下降指出了微生物代谢与大脑健康之间的关键联系，强调了在整个生命周期中维持健康肠道微生物群的重要性。
丁酸盐通过调节表观遗传机制（包括抑制组蛋白去乙酰化酶和上调BDNF表达）显示出神经保护作用。这些过程有助于促进突触可塑性并支持记忆形成。在无菌动物模型中，SCFA的缺失与神经发生受损、树突结构异常和神经递质平衡紊乱有关，突显了SCFA产生细菌在维持中枢神经系统功能中的重要作用。
除了SCFA，肠道微生物群还通过调节色氨酸代谢影响大脑健康。微生物对这一通路的调节塑造了血清素（serotonin）和犬尿氨酸（kynurenine）产生之间的平衡。该轴的失调会降低中枢血清素水平，同时增加神经毒性犬尿氨酸代谢物，从而增加对压力的易感性并加速神经退行性变化。
针对特定微生物菌株的精神益生菌（Psychobiotic）干预为调节肠-脑轴提供了一种有前景的策略。最近的实验结果表明，在老年小鼠中补充乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）WHH2078和乳酸乳球菌（Lactococcus cremoris）WHH2080有助于恢复肠道5-羟色氨酸（5-HTP）水平，减少海马神经炎症，并改善认知表现和情绪调节。
肠道微生物平衡的破坏也有助于产生神经毒性代谢物，如棕榈酸酰胺（palmitic amide），这进一步损害了肠道和BBB完整性，助长了神经炎症和认知衰退。通过饮食干预或FMT恢复健康的微生物群与衰老期间全身炎症的减少和认知功能的改善有关。
#### 2.2.2 肠-脑信号通路：迷走神经与HPA轴
肠-脑轴依赖于涉及神经、内分泌和免疫信号传导的复杂、双向通讯通路，其中迷走神经（vagus nerve）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–肾上腺（HPA）轴是关键介质。其中，迷走神经提供最直接的神经链接，将感觉信息从胃肠道（GI）传递到孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS），并进一步传递到参与调节应激反应、食欲、情绪和认知功能的大脑区域。
迷走神经传入纤维与肠内分泌细胞（EECs）形成紧密连接，创建了一条通路，微生物代谢物（如短链脂肪酸（SCFA）、血清素和神经肽）可以通过该通路将信号从肠道发送到大脑。这些信号激活重要通路，包括谷氨酸能和血清素能系统，允许肠道微生物直接影响中枢神经系统功能，如食欲控制、能量平衡、情绪调节和记忆处理。刺激迷走神经已被证明能促进海马神经发生，增加BDNF表达，并改善认知功能，突显其在支持大脑可塑性和认知健康方面的关键作用。相反，迷走神经的损伤，无论是通过手术迷切术、衰老还是代谢疾病，都会削弱肠-脑通讯并可能加速神经退行性变化。
除了迷走神经通路，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在协调应激反应中起着核心作用。HPA轴的激活触发促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的释放，所有这些都可以影响肠道通透性并改变微生物组成。由于菌群失调导致的肠道通透性增加允许微生物成分进入血液，促进全身炎症。这种炎症状态反过来又激活HPA轴，形成一个进一步破坏肠-脑通讯的循环。
肠道微生物产生的神经活性分子，包括γ-氨基丁酸（GABA）、血清素和色氨酸代谢物，通过影响神经传递和支持突触可塑性，在中枢神经系统功能中发挥重要作用。这些微生物通路的变化与压力恢复力、情绪调节和认知功能的保持有关。
新兴证据表明，肠道微生物群组成的破坏和迷走神经信号传导受损通过促进神经炎症、削弱BBB并鼓励β-淀粉样蛋白沉积，促进了阿尔茨海默病（AD）的发生。临床研究表明，微生物多样性降低，加上一些大肠杆菌属（Escherichia）和志贺菌属（Shigella）等促炎细菌的增加，是认知衰退的早期标志，突显了肠-脑轴作为旨在减缓神经退行性过程的策略的一个有前景的焦点。
#### 2.2.3 肠道微生物群与认知老化
肠道微生物群已成为认知老化的一个关键调节因子，通过其对神经炎症通路、血-脑屏障（BBB）完整性和神经元可塑性的影响来影响大脑健康。微生物组成的破坏，特别是有益代谢物（如SCFA）的减少，可能损害小胶质细胞功能并促进神经毒性蛋白的积累，为年龄相关认知衰退奠定了基础。一项随机对照试验表明，补充双歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）BGN4和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）BORI 12周改善了老年人的心理灵活性，增加了血清BDNF水平，并降低了感知到的压力。值得注意的是，促炎细菌属（如真杆菌属（Eubacterium）和梭菌目（Clostridiales））的减少与血清BDNF水平呈负相关，表明肠道微生物调节与增强认知韧性之间存在潜在联系。
衰老中的微生物菌群失调与肠道通透性增加、全身炎症和BBB完整性破坏有关。在阿尔茨海默病患者中检测到循环中LPS和微生物来源的次级胆汁酸水平升高，与β-淀粉样蛋白积累和认知障碍相关。值得注意的是，在阿尔茨海默病患者的大脑组织中发现了微生物来源的次级胆汁酸，为微生物代谢物从肠道易位到大脑提供了令人信服的证据。
与此同时，新兴研究强调了饮食模式和代谢紊乱在衰老期间肠-脑功能障碍中的作用。肥胖、高脂饮食和由此产生的代谢炎症加剧了菌群失调，进一步促进了神经炎症并加速了认知衰退。另一方面，可改变的生活方式因素，如营养干预和体力活动，已显示出恢复微生物多样性和促进抗炎代谢物产生的潜力，从而有助于保持认知功能并缓解年龄相关的神经认知衰退。针对特定微生物菌株的精神益生菌干预，如鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）GG，也显示出改善轻度认知障碍（MCI）老年人认知表现的前景，可能是通过调节肠道微生物组成和减少促炎分类群（如普雷沃菌属（Prevotella））来实现。
## 3 老年益生菌对神经退行性疾病保护作用的近期证据
### 3.1 动物研究
最近的临床前动物研究提供了一致的证据，表明老年益生菌对神经退行性疾病模型产生有益的生理效应。早期研究发现，在老年小鼠中施用短乳杆菌（Lactobacillus brevis）OW38减轻了炎症衰老，降低了全身和结肠促炎细胞因子，并减少了细胞衰老标志物，导致记忆表现改善至与年轻小鼠相当。在模拟多发性硬化的自身免疫性脑脊髓炎模型中，乳杆菌和双歧杆菌菌株的混合物降低了疾病严重程度，保留了髓鞘完整性，并增强了神经肌肉功能。多项阿尔茨海默病（AD）模型证实了老年益生菌补充的认知改善和大脑结构保护。含有嗜酸乳杆菌（L. acidophilus）、干酪乳杆菌（L. casei）、两歧双歧杆菌（B. bifidum）和乳双歧杆菌（B. lactis）的配方改善了衰老加速小鼠的记忆、突触完整性并减少了神经胶质激活，同时降低了全身炎症标志物。同样，植物乳杆菌（L. plantarum）和长双歧杆菌（B. longum）在感染和LPS诱导的认知损伤模型中恢复了记忆表现，同时伴随神经炎症减少和BDNF水平增加。在运动和益生菌联合干预中，植物乳杆菌与双歧双杆菌改善了短期记忆，减少了海马神经元丢失，并提高了胆碱能活性，突显了协同神经保护作用。此外，植物乳杆菌DP189的施用减轻了β-淀粉样蛋白积累、tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤，同时增加了神经递质水平，包括血清素、多巴胺和GABA，从而显著改善了学习和记忆。在Lab4P联合体处理的阿尔茨海默病转基因小鼠中，即使在代谢压力下，认知表现和海马树突棘密度也得到了保留。最后，一种婴儿肠道来源的益生菌混合物保护了APP/PS1小鼠免受淀粉样蛋白病理学的影响，减少了小胶质激活，并维持了血-脑屏障完整性，产生了显著的认知收益。
帕金森病（PD）模型也揭示了老年益生菌的强大生理益处。戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）改善了运动表现，减少了多巴胺能神经元丢失，并限制了α-突触核蛋白积累，同时恢复了抗氧化防御。在MPTP小鼠中补充发酵粘液乳杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）E9缓解了运动障碍，保留了纹状体多巴胺，并增强了肠道屏障完整性。同样，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）在相同模型中改善了运动功能，保留了多巴胺能神经元，并增强了海马神经发生。进一步地，在PD小鼠中施用罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）防止了多巴胺能细胞丢失并改善了运动协调性，其益处与直接补充GABA相似。除了AD和PD，老年益生菌干预在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中也显示出有前景的效果。在SOD1-G93A转基因小鼠中，嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）的混合物延长了生存期，延缓了疾病进展，减少了病理性的SOD1聚集，并保留了运动神经元完整性。
总的来说，动物研究一致表明，老年益生菌在多种神经退行性疾病模型中增强了记忆、运动功能和神经元存活。这些效应伴随着淀粉样蛋白和tau蛋白病理学的减少、神经递质平衡的维持、突触结构的加强以及神经炎症的减轻。总的来说，这些发现突显了老年益生菌在减轻年龄和疾病相关神经退行性变方面的治疗潜力。
### 3.2 人体研究
过去十年，临床研究越来越多地探索老年益生菌在神经退行性疾病中的作用，结果涵盖认知、代谢、炎症和胃肠道领域。在阿尔茨海默病（AD）中，Akbari等人报告称，12周的益生菌牛奶干预与较高的简易精神状态检查（Mini-Mental State Exam, MMSE）评分相关，同时全身炎症（hs-CRP）和氧化应激（MDA）降低，胰岛素抵抗指标改善。同样，Tamtaji等人发现益生菌和硒联合补充与MMSE评分的适度改善相关，并伴有较低的hs-CRP水平和增强的总抗氧化能力。相反，Agahi等人在主要为重度AD患者中报告认知评分或炎症和氧化标志物没有显著变化，表明益生菌干预的效果可能因疾病阶段而异。Leblhuber等人在一项短期试验中观察到粪便连蛋白（zonulin）减少和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）增加，表明肠道屏障完整性改善，但未测量到认知益处。Ton等人使用基于开菲尔（kefir）的合生元（synbiotics）报告了血液细胞中炎症细胞因子、活性氧标志物和凋亡率的降低，以及某些认知领域的潜在改善。然而，鉴于现有临床证据的样本量有限和异质性，这些发现应谨慎解释。
在轻度认知障碍（MCI）中，结果更为一致。Hwang等人报告，补充植物乳杆菌C29发酵的大豆12周后，言语学习和记忆得到显著改善。小林等人证明了MMSE评分增加（24周时+1.7分），并在双歧双歧杆菌A1补充后抑郁和胃肠道症状减少。肖等人进一步证实了这些效果，益生菌组的神经心理状态重复评估组合（RBANS）总分显著上升，特别是在即时记忆、延迟记忆和视空间领域。Asaoka等人扩展了这些发现，显示虽然整体ADAS-cog评分没有差异，但基线认知较低的亚组在定向和书写能力方面有所改善，重要的是，磁共振成像（MRI）分析表明益生菌组的脑萎缩进展减缓。
在健康老年人中，Inoue等人观察到当双歧杆菌补充与抗阻运动结合时，认知获益最大，并对肠道习惯有额外益处。Kim等人发现，补充双歧双歧杆菌BGN4和长双歧杆菌BORI改善了执行功能，增加了血清BDNF水平，降低了感知压力，并与促炎肠道分类群的减少相关。
在PD中，临床结果主要集中在胃肠道症状。Barichella等人显示，一种发酵乳合生元显著增加了每周完全排便次数。Ibrahim等人证实了类似发现，益生菌补充减少了全肠道转运时间并改善了粪便稠度。Ghalandari等人也证明与安慰剂相比，排便频率更高，粪便形式改善。虽然运动评分（统一帕金森病评定量表-UPDRS）在这些短期试验中未得到显著改善，但Ramadan等人提供了新的证据，表明在标准多巴胺能治疗之外补充合生元显著改善了UPDRS的运动和非运动分量表，同时降低了血清TNF-α和MDA，并增加了BDNF水平，表明症状和生物标志物均有所改善。
在人体研究中，这些发现表明老年益生菌可能改善MCI的认知结果，增强早中期AD的全身代谢和炎症状况，并改善PD的便秘和肠道功能，新兴证据表明当与合生元结合时，对运动和非运动症状有改善。AD结果的异质性表明，疾病阶段和干预持续时间是影响反应性的关键决定因素。
## 4 老年益生菌对神经退行性疾病的作用机制
老年益生菌在神经退行性疾病中的作用机制总结在表1（动物研究）和表2（人体研究）中。基于这些发现，提出的机制可分为以下几个主要类别：神经营养通路、抗氧化和抗炎机制，以及BBB完整性。然而，一些代谢物、免疫因素的存在等可能是重叠因素，可通过生物标志物体现。
### 4.1 神经营养与神经递质通路
老年益生菌通过调节神经营养因子和神经递质影响神经元通讯和可塑性。在AD动物模型中，植物乳杆菌与双歧双杆菌联合提高了胆碱乙酰转移酶（ChAT）活性和BDNF表达，保留了胆碱能功能并促进了海马细胞存活。植物乳杆菌DP189进一步提高了多巴胺、血清素和GABA水平，同时防止了β-淀粉样蛋白积累和tau蛋白磷酸化。在PD模型中，戊糖片球菌和罗伊氏乳杆菌增加了GABA产生，通过GABA受体-AKT信号传导保护了多巴胺能神经元，并改善了运动表现，表明神经递质恢复是一条核心通路。
研究表明，益生菌干预增加了老年人的血清BDNF，这与执行功能增强和压力减轻相关。在MCI患者中，双歧双歧杆菌A1和植物乳杆菌C29改善了言语学习、定向和记忆评分，MRI证据显示脑萎缩进展减缓。这些结果突显了老年益生菌通过神经递质和神经营养调节在维持神经元可塑性和认知韧性方面的作用。
### 4.2 抗氧化与抗炎机制
神经炎症导致神经元丢失和认知衰退。老年益生菌下调NF-κB和TLR4信号传导，减少促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），并限制小胶质细胞过度激活。在自身免疫性脑脊髓炎模型中，乳杆菌和双歧杆菌的组合扩展了调节性T细胞，诱导了耐受性树突状细胞，并增加了全身性TGF-β，从而减轻了中枢神经系统炎症和脱髓鞘。
在临床研究中，AD患者在益生菌补充后显示出hs-CRP和全身炎症标志物降低。基于开菲尔的合生元降低了炎症细胞因子和氧化应激标志物，同时改善了多个认知领域。在PD患者中，合生元显著降低了血清TNF-α和氧化应激（MDA），同时增加了BDNF，支持了抗炎和神经营养双重结果。这表明老年益生菌调节了外周和中枢免疫活性，减弱了驱动神经退行性变的慢性炎症。
线粒体功能障碍和ROS积累在AD和PD中至关重要。老年益生菌通过激活Nrf2依赖的抗氧化通路，上调SOD1、GPx和GPX4，降低Keap1抑制来减轻氧化应激。在PD模型中，罗伊氏乳杆菌通过AKT–GSK3β–GPX4轴抑制了铁死亡（ferroptosis），维持了多巴胺能神经元存活。在AD模型中，益生菌减少了氧化性DNA损伤，表现为标志物（γ-H2AX， 8-OHdG）的降低，保护神经元免受线粒体功能障碍的影响。接受益生菌牛奶的AD患者表现出MDA显著降低（-22% 对比 安慰剂 +3%）和胰岛素敏感性指标改善。
