间歇性禁食可减缓D-半乳糖诱导衰老大鼠的认知衰退，这一效应与β-羟基丁酸及PI3K/AKT/GSK-3β信号通路有关

《Neurochemical Research》：Intermittent Fasting Attenuates Cognitive Decline in D-Galactose-Induced Aging Rats in Association with β-Hydroxybutyrate and PI3K/AKT/GSK-3β Signaling

　　

摘要

与年龄相关的认知衰退是一个重大的公共卫生问题，目前有效的干预措施很少。间歇性禁食（IF）作为一种有前景的代谢干预方法，可能通过增加β-羟基丁酸（BHB）的产量来增强神经保护作用。本研究旨在验证以下假设：间歇性禁食可以减缓D-半乳糖（D-gal）诱导的老化大鼠的认知衰退，这一效果至少部分与BHB水平的升高以及PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的调节有关。46只2个月大的雄性Sprague-Dawley大鼠被分为五组：对照组、D-半乳糖诱导老化组（D-gal组）、D-半乳糖+间歇性禁食组（D-gal+IF组）、D-半乳糖+间歇性禁食+LY294002（一种PI3K抑制剂）组以及D-半乳糖+间歇性禁食+溶剂组。间歇性禁食与D-半乳糖处理同时进行，持续6周。通过新颖物体识别测试和Morris水迷宫测试分别评估了识别记忆和空间学习/记忆能力；开放场地测试用于评估运动活动和类似焦虑的行为。研究还包括生化检测（ELISA、Western blot）、组织染色和RNA-seq转录组分析。结果表明，间歇性禁食改善了识别记忆和空间学习/记忆能力，保持了海马神经元的形态，增加了形态正常的CA1神经元比例，提高了血清BHB水平，减少了神经炎症和tau蛋白磷酸化，并恢复了脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。然而，LY294002的干预作用减弱了这些改善效果，这支持了PI3K/AKT/GSK-3β通路在此过程中的作用。转录组分析显示，间歇性禁食抑制了与衰老相关的基因，并调节了神经保护通路。这些发现表明，间歇性禁食可能是一种有前景的非药物干预方法，用于治疗与年龄相关的认知功能障碍，尽管酮体代谢的因果作用仍需进一步验证。