基于WGCNA分析的HSPB1基因鉴定揭示了一个HOXA5/METTL1-m7G调控轴，该轴在胶质母细胞瘤中促进恶性进展并抑制铁死亡（Ferroptosis）过程

《Neurochemical Research》：WGCNA-Based Identification of HSPB1 Reveals a HOXA5/METTL1-m7G Regulatory Axis that Promotes Malignant Progression and Suppresses Ferroptosis in Glioblastoma

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，预后极差。铁死亡（Ferroptosis）被认为与GBM的发病机制有关。热休克蛋白B1（HSPB1）与肿瘤进展相关，但其在GBM铁死亡过程中的确切功能及其调控机制仍不清楚。从GSE151352数据集中筛选出了差异表达基因。通过WGCNA方法识别出与GBM相关的基因模块，并将这些模块与FerrDb V2数据库中的基因进行交叉分析。利用TCGA和GEPIA数据库以及临床样本验证了HSPB1的表达及其预后价值。在HSPB1调控后，进行了功能检测（EdU、TUNEL和Transwell实验）和铁死亡相关指标（脂质ROS、Fe²⁺、GSH）的测定。生物信息学工具预测了METTL1对HSPB1的m7G修饰作用，结果通过RIP、双荧光素酶报告基因实验和mRNA稳定性检测得到了验证。还预测并证实了HOXA5对HSPB1的转录调控作用。通过皮下异种移植模型在体内评估了METTL1-HSPB1轴的作用。分析共发现了2985个差异表达基因（DEGs）。WGCNA识别出一个与GBM相关的“红色”基因模块，与铁死亡基因的交集进一步确定了HSPB1的作用。HSPB1在GBM中显著过表达，这与患者的不良预后相关。敲低HSPB1可抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导铁死亡。机制上，METTL1通过m7G修饰增强HSPB1 mRNA的稳定性；同时，HOXA5结合到HSPB1的启动子上激活其转录。沉默METTL1或HOXA5均可下调HSPB1的表达，从而抑制GBM的恶性表型。在体内实验中，METTL1-HSPB1轴促进了肿瘤生长。METTL1通过m7G甲基化稳定HSPB1 mRNA，而HOXA5通过转录途径激活HSPB1的表达，这种调控机制促进了GBM的恶性进展。

图形摘要

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生物信息学分析表明HSPB1是GBM中与铁死亡相关的核心基因：METTL1通过m7G修饰稳定HSPB1 mRNA，而HOXA5通过结合其启动子转录激活HSPB1。HSPB1表达升高会促进GBM的增殖、侵袭以及对凋亡和铁死亡的抵抗，从而加剧肿瘤的恶性程度。