《Frontiers in Neurology》：Differential roles of dopamine D1 and D2 receptors in pain modulation: a review
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多巴胺D1和D2受体（D1R、D2R）在中枢神经系统中分布广泛，在疼痛调节中扮演重要但不同的角色。尽管它们在奖励、动机和情绪处理中的作用已广为人知，但其在疼痛调节中区域特异性和亚型特异性的功能尚未被系统性地理解。本综述整合了过去十年关于四个核心
摘要部分翻译：
多巴胺D1和D2受体（D1R、D2R）在中枢神经系统中分布广泛，在疼痛调节中扮演重要但不同的角色。尽管它们在奖励、动机和情绪处理中的作用已广为人知，但其在疼痛调节中区域特异性和亚型特异性的功能尚未被系统性地理解。本综述整合了过去十年关于四个核心疼痛相关脑区的研究：前额叶皮质（PFC）、伏隔核（NAc）、前扣带皮质（ACC）和杏仁核。现有证据表明，D1R和D2R表现出显著的区域异质性和功能复杂性。在PFC中，一些研究提示D1R参与疼痛信号整合和显著性编码，而D2R则显示出情境依赖性的调节作用；然而，现有文献结果仍不一致，且因果证据有限。在NAc中，D1R可能介导内源性和外源性镇痛信号的交汇，并参与疼痛-奖励平衡；D2R已被证明可以调节炎性疼痛和神经病理性疼痛、阿片类药物协同作用以及应激镇痛。在ACC中，D1R在生理条件下似乎提供强直性抑制，但其功能在慢性疼痛中可能减弱，这可能有助于痛觉过敏的维持。相反，一些研究报告D2R的激活可以抑制疼痛症状并恢复抑制性控制。在杏仁核中，D1R表现出区域和细胞类型特异性效应，而中央杏仁核内的D2R可能是腹侧被盖区-中央杏仁核（VTA-CeA）奖励-镇痛通路的重要介导者。更重要的是，D1R和D2R之间的相互作用呈现出功能协同、功能拮抗以及状态依赖性重组的模式，共同精确调节疼痛的感觉和情绪维度。靶向多巴胺受体系统的治疗是一种有前景的疼痛管理策略。然而，在实现针对特定区域和细胞类型的精准治疗方面仍存在许多挑战。未来需要更多的临床研究来评估该方法在慢性疼痛和情绪障碍患者中的疗效。
论文主体部分内容总结：
本综述聚焦于慢性疼痛及其管理，其核心前提是多巴胺信号主要参与维持慢性疼痛状态，而非仅仅缓解急性疼痛发作。据此，研究范围缩小至多巴胺能功能障碍与疼痛慢性化最密切相关的四个脑区：前额叶皮质（PFC）、伏隔核（NAc）、前扣带皮质（ACC）和杏仁核，并探讨了在每个区域中，哪些特定的疼痛维度（感觉、情感动机或认知）由D1受体（D1R）和D2受体（D2R）信号调节。
在“引言”部分，论文阐述了疼痛是一种复杂的多维度体验，包括感觉辨别和情感动机，常伴随焦虑和抑郁等负面情绪。当前基于阿片类药物的镇痛策略存在诸多限制，如治疗窗窄、疗效不一、不良副作用（耐受、依赖和成瘾）以及长期适用性受限，因此开发非阿片类镇痛策略成为重要临床挑战。中脑边缘多巴胺系统是疼痛处理的关键调节者，其介导的信号通路不仅增强阿片类镇痛效果，还能减轻相关不良反应。多巴胺作为中脑奖励回路的主要神经递质，主要通过D1样和D2样受体发挥作用，这些受体在ACC、NAc和杏仁核等关键疼痛处理脑区表现出差异性表达，提示多巴胺受体亚型可能在疼痛调制中扮演不同角色。尽管已有研究初步阐明了D1和D2多巴胺受体在疼痛相关脑区的不同作用，但研究空白依然显著，例如D1受体介导疼痛调节的细胞和分子机制知之甚少，不同脑区受体功能的整合不足，以及跨脑区整合研究的缺乏等。
在“疼痛调节中的多巴胺系统”部分，论文指出作为关键的神经调节系统，多巴胺通路对调节奖励处理、动机和情感状态至关重要。在疼痛研究中，多巴胺能药物的镇痛潜力已被系统性证实，中脑边缘多巴胺通路起源于腹侧被盖区（VTA）神经元，投射至NAc、PFC、ACC和中央杏仁核（CeA）等关键区域。临床神经影像学研究揭示了慢性疼痛患者多个脑区的特征性神经适应性改变，包括VTA活动降低、NAc灰质体积减少、ACC高活动性、PFC变薄以及脑区间连接异常等。在分子水平上，慢性疼痛诱导了显著的多巴胺能功能失调，主要特征为突触前多巴胺合成减少、D2/D3受体可用性降低以及多巴胺清除基因（如COMT、DAT）多态性对疼痛敏感性的调节。这些变化与快感缺失和动机缺陷等核心情感症状直接相关。临床前研究表明，利用光遗传学或化学遗传学方法靶向调节NAc中等棘突神经元、PFC-NAc环路或VTA活动，能有效缓解神经病理性疼痛模型中的机械性异常性疼痛和抑郁样行为。总之，慢性疼痛诱导了中脑边缘多巴胺能信号的适应不良变化，多巴胺缺乏可能破坏内源性镇痛通路并损害奖励处理，从而维持疼痛的慢性化。表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白乙酰化）也被证明通过诱导持久的转录变化参与疼痛维持。D1和D2受体也存在于外周感觉神经元和免疫细胞上，在特定条件下可能参与疼痛信号传递和炎性疼痛的产生。
在“杏仁核”部分，论文详述了杏仁核作为处理疼痛情感-动机维度的中心枢纽，包括恐惧、厌恶和伤害性刺激的情感效价。它由基底外侧杏仁核（BLA）和中央杏仁核（CeA）组成。BLA中的D1R可能通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）通路增强疼痛，而CeA中的D2R则被认为抑制疼痛。对于D1R在杏仁核的作用，BLA作为“门户”，负责处理疼痛相关环境信号和情绪记忆。研究发现BLA中存在编码疼痛所致负性情绪的神经元群，D1R可能通过cAMP/PKA通路增强BLA活动，从而潜在参与疼痛感受。D1R在BLA中参与将环境线索与情感效价联系起来，例如，BLA内注射D1R拮抗剂SCH23390可抑制大鼠的药物寻求行为。相比之下，D1R在杏仁核主要输出核团CeA中的作用更为复杂且存在争议，可能与该区域高度的细胞异质性有关。一些研究支持其促进伤害感受的作用，而另一些则表明CeA中D1R激活可能抑制疼痛反应性CeA神经元。对于D2R在杏仁核的作用，CeA主要由γ-氨基丁酸（GABA）能神经元组成，接收来自VTA的多巴胺能投射。这些投射可通过激活CeA中的D2R来介导疼痛相关信号的传递和调节。VTA-CeA奖励环路是参与镇痛的重要神经通路，D2R是介导该环路镇痛效应的关键受体。D2R通过抑制CeA中疼痛反应性神经元的异常活动来调节疼痛，其激活在不同疼痛模型中的调节效果显著一致，例如在慢性炎性疼痛模型中，D2R激动剂普拉克索显著降低了雄性大鼠的机械性疼痛敏感性。CeA功能障碍也与疼痛个体差异和慢性疼痛进展密切相关。
在“前额叶皮质”部分，论文强调PFC作为高级认知控制的中心枢纽，在调节疼痛的情感和认知维度方面起着关键作用。PFC通过兴奋性和抑制性神经元之间的平衡来调节向导水管周围灰质（PAG）和NAc的疼痛信号传递，这种平衡在急性和慢性疼痛状态之间发生变化。关于D1R在PFC的作用，越来越多的证据表明PFC中的D1R调节突触可塑性和神经元兴奋性，并参与急性和慢性疼痛状态。在急性伤害性刺激下，中脑边缘多巴胺系统迅速激活，导致PFC多巴胺释放增加，主要通过D1R调节皮层反应性。在向慢性疼痛过渡期间，PFC常发生结构和功能退化，包括神经元萎缩、突触丢失和网络活动紊乱，D1R信号失调被认为是关键因素。在神经病理性疼痛模型中，PFC多巴胺释放持续减少，伴随D1R介导的突触兴奋性降低和锥体神经元树突复杂性下降，这种D1R低活性状态与认知灵活性受损和持续疼痛动物中的条件性位置回避表达密切相关。选择性激活PFC中表达D1R的神经元可缓解神经病理性疼痛相关的焦虑样行为和快感缺失，表明恢复PFC D1R活性可能增强对边缘结构（如CeA）的抑制控制，从而改善疼痛的情绪共病。关于D2R在PFC的作用，慢性疼痛导致PFC多巴胺环境发生显著变化，包括中缝核前额叶皮质（mPFC）中异常的多巴胺释放和D2受体信号。在啮齿动物模型中，VTA到mPFC的多巴胺能输入在慢性疼痛发展过程中发生功能性改变。药理学证据表明，mPFC中多巴胺受体的激活能显著调节正常动物的机械伤害感受反应，其中D2样受体被认为参与了这一效应。在神经病理性疼痛模型中，D2受体激活已被证明具有镇痛效果。然而，PFC中D2受体的功能并非简单遵循“抑制等于镇痛”的规则。其功能效应可能取决于所涉及的特定细胞类型和神经环路。多巴胺能在PFC的调节表现出精细调节、情境依赖的特征，反映了其受体分布和信号转导机制的复杂性。中度D2受体激活可通过调节PFC中过度活跃的神经环路来缓解疼痛相关焦虑和注意偏向，但过度D2受体刺激可能损害依赖于PFC的认知功能（如工作记忆和行为灵活性）。PFC通过其传出投射对皮层下区域施加“自上而下”的控制，在疼痛机制中，PFC-NAc通路是参与内源性疼痛调节的关键神经环路。
在“伏隔核”部分，论文指出NAc整合了疼痛感觉信息、动机和奖励处理。NAc包含两类主要的中等棘突神经元群体：D1-MSN（直接通路）和D2-MSN（间接通路），它们投射到包括VTA、黑质网状部（SNr）和腹侧苍白球（VP）在内的下游靶点，它们的平衡影响疼痛输出。关于D1R在NAc的作用，研究表明，VTA注射食欲素A诱导的镇痛效果依赖于D1R激活，并可被局部给予SCH-23390阻断。这种调节并非孤立运作。在应激诱导的镇痛（SIA）中，D1R和D2R共同调节，D1R拮抗剂可以减弱应激刺激产生的镇痛效果。此外，D1R与μ-阿片受体（MOR）之间存在功能相互作用。阿片类药物可通过MOR从VTA释放多巴胺，促进NAc多巴胺释放，增强下游D1R信号，实现协同镇痛，表明D1R处于奖励-镇痛环路的交汇点。在NAc中，D1-MSN通过直接通路投射到VTA和SNr，在一些模型中其激活与疼痛促进有关。然而，当急性疼痛转变为慢性状态时，D1R的功能稳态面临根本性挑战。在慢性神经病理性疼痛和炎性疼痛的动物模型中，NAc的多巴胺能张力持续低下，导致D1R信号传导效率显著减弱。这种功能衰退并非由于D1R总表达量变化，而是下游信号耦合效率降低所致。值得注意的是，D1R在NAc不同亚区的功能分化显著：壳区的D1R参与编码疼痛的情感动机并介导条件性厌恶记忆的形成，而核心区的D1R负责疼痛感觉信号的整合和传递。后者参与慢性口面部疼痛的维持、疼痛-抑郁共病的形成以及吗啡镇痛耐受和敏感化的发展。
关于D2R在NAc的作用，在调节炎性疼痛和急性疼痛方面，NAc中D2R激活可能产生显著的镇痛效果。研究证实，D2激动剂喹吡罗微注射以剂量依赖性方式抑制福尔马林诱导的持续性疼痛，该效应可被D2拮抗剂螺哌啶或舒必利阻断，而D1受体激动剂无此效应，这明确了NAc D2R在介导炎性疼痛抑制中的特定作用。此外，多巴胺D2受体对阿片类镇痛具有双重调节作用。全脑D2受体抑制阿片类镇痛，而NAc中的D2受体协同调节急性疼痛并增强吗啡的镇痛效果，提示其作为慢性疼痛联合干预靶点的潜在价值。在化学诱导或坐骨神经结扎诱导的神经病理性疼痛模型中，NAc核心区D2R长亚型的表达和G蛋白激活水平显著降低，表明D2R信号衰减参与慢性神经病理性疼痛的病理过程。D2-MSN可能通过直接和间接通路调节疼痛，其平衡影响下游脑区的疼痛输出。激活D2R可以逆转神经病理性疼痛相关异常。光遗传学抑制NAc D2R阳性神经元（D2-MSN）可减轻痛觉过敏，而激活D2-MSN则加剧疼痛，表明D2-MSN是神经病理性疼痛调节的关键细胞靶点。D2R也参与调节应激诱导的镇痛；游泳应激诱导的镇痛效果可被NAc内的D2拮抗剂阻断，表明NAc D2R通过中脑边缘多巴胺通路介导内源性镇痛机制。在疼痛-情绪整合和共病调节方面，NAc D2R阳性神经元通过投射到腹侧苍白球调节疼痛厌恶，其功能障碍可能介导神经痛和抑郁的共病。临床研究进一步证实，慢性背痛患者腹侧纹状体（包括NAc）中D2/D3受体可用性降低与疼痛的情感维度和疼痛耐受密切相关。
在“前扣带皮质”部分，论文阐述ACC是疼痛情感-不愉快维度的核心区域，包括痛苦和对伤害性输入的情绪反应。ACC中的D1R和D2R表现出功能拮抗：D1R促进疼痛信号传递，而D2R抑制其传递。D1R和D2R信号之间的平衡决定了疼痛输出。对于D1R在ACC的作用，与其他神经调节剂相比，D1R在生理和病理条件下扮演着截然相反的角色：在生理条件下介导镇痛，而在慢性疼痛中其功能减弱，从而维持痛觉过敏。在生理状态下，ACC D1R通过调节超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道来抑制锥体神经元的兴奋性。研究发现，通过D1R信号作用的多巴胺降低了小鼠ACC II/III层锥体神经元的输入阻抗和放电频率，这种细胞效应与动物的镇痛相关。然而，在慢性神经病理性疼痛中，这种D1R介导的抑制显著减弱，成为维持痛觉过敏的关键因素。值得注意的是，这种功能变化并非由于D1R表达改变。D1R的功能也与D2R相拮抗。光遗传学激活ACC D1R神经元会加剧三叉神经痛，而激活D2R神经元则缓解疼痛，突出了多巴胺能调节的精细分工。超出感觉维度，ACC D1R也参与编码疼痛相关情绪。关于D2R在ACC的作用，D2受体的表达和功能在不同疼痛状态下表现出复杂的动态变化。在神经病理性疼痛大鼠的ACC亚区cg1中，D2R mRNA和蛋白水平显著增加，这种上调与自伤行为正相关，表明D2R参与慢性疼痛的病理。就上游输入而言，来自VTA到ACC的多巴胺能投射通过激活突触后D2R来抑制机械伤害感受反应，构成了一个内源性下行镇痛通路。更直接的证据来自光遗传学研究：选择性激活ACC中的D2R神经元显著增加了慢性三叉神经痛模型后期的机械性疼痛阈值，并增加了小鼠在实时位置偏好测试中在镇痛侧的时间，表明D2R激活缓解了疼痛相关行为反应并促进位置偏好。在细胞水平，D2R通过抑制兴奋性传递发挥镇痛作用。体外电生理学表明，多巴胺通过D2/D3受体抑制ACC锥体神经元中的AMPA电流，并降低网络兴奋性。然而，在炎性疼痛条件下，这种抑制显著减弱，表明慢性疼痛可导致ACC多巴胺能信号的“功能障碍”。药理学研究表明，向ACC注射多巴胺或金刚烷胺可缓解慢性疼痛行为。
在“D1和D2受体相互作用在疼痛中的意义”部分，论文总结道，疼痛的多巴胺能调节并非通过D1或D2受体的孤立作用实现，而是依赖于两者之间微妙而动态的相互作用。这种相互作用在分子、细胞和环路水平上塑造最终的疼痛感知和行为输出，包括功能协同、功能拮抗和状态依赖性重组的模式。虽然D1R（Gs偶联）和D2R（Gi偶联）的下游信号通路通常是拮抗的，但在特定条件下，它们可以被共同征用以产生强大的镇痛效果。例如，在小鼠福尔马林试验中，鞘内或脑室内注射神经肽S（NPS）诱导的镇痛可被单独的D1R拮抗剂SCH23390或D2R拮抗剂螺哌啶完全阻断，这表明NPS触发的镇痛信号流需要同时激活D1和D2受体。在NAc中，表达D1R和D2R的MSN对疼痛相关行为具有相反作用，表明存在调节该环路内疼痛信号感知强度的“推拉机制”。在脊髓背角，激活D1R和D2R通常产生相反效果。在ACC中，D1R和D2R的功能是相互拮抗的：D1R促进疼痛信号处理，而D2R抑制它。慢性疼痛打破了这种平衡，并可能使其向D1R优势倾斜。D1/D2受体与阿片系统之间存在双向交互作用；NAc中的D1受体可以与MOR受体协同增强镇痛效果。长期疼痛诱导的多巴胺能系统变化可能增加对阿片类药物的耐受性并增加成瘾风险。
最后，在“结论与展望”部分，论文指出多巴胺D1和D2受体通过其在中枢神经系统的广泛分布和复杂相互作用参与疼痛的多维度调节。现有证据表明，D1R在某些情况下参与NAc内的阿片类镇痛作用，并有助于疼痛-奖励平衡，而D2R则与ACC和CeA中疼痛相关情绪处理的调节有关。根据脑区、疼痛状态和行为背景的不同，D1和D2受体可能产生相反的效果或协同效应。这两种效应共同作用，实现对感觉和情感疼痛的精确调节。文献存在几个重要局限性：几乎所有研究都是临床前（啮齿动物模型）的；关于D1R/D2R在慢性疼痛患者中的特异性机制直接临床证据极为有限；在理解D1R/D2R在疼痛相关环路中的细胞类型特异性表达模式、D1/D2受体异源二聚体的功能相关性以及多巴胺能疼痛调节的性别依赖性差异方面存在显著空白。未来研究应探索几个方向：阐明D1和D2受体在不同类型疼痛（神经病理性疼痛、炎性疼痛、癌痛等）中的具体机制；开发更选择性的受体调节剂以靶向特定脑区或神经元类型；更好地理解多巴胺系统与其它系统（如免疫和内分泌系统）在疼痛中的相互作用，特别是微生物群-肠-脑轴对多巴胺系统和疼痛的近期发现的调节效应。基于多巴胺受体的疼痛治疗策略可能代表了对慢性疼痛患者，尤其是伴有严重情绪障碍和对常规治疗反应不佳的患者的有前景的治疗方法，尽管仍需进一步的临床验证。
