《Neurology》：Vamorolone for Duchenne Muscular Dystrophy: A Cross-Trial Efficacy Comparison With Classic Corticosteroids From the FOR-DMD Trial
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背景与目标：Vamorolone在一项为期24周的探索性分析中，显示出治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的疗效与泼尼松相似，并且相较于传统皮质类固醇可能减少关键副作用。在本研究中，研究人员使用来自两项试验的数据，比较了4至7岁以下、未使用过类固醇的男童中，vamo
背景与目标：Vamorolone在一项为期24周的探索性分析中，显示出治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的疗效与泼尼松相似，并且相较于传统皮质类固醇可能减少关键副作用。在本研究中，研究人员使用来自两项试验的数据，比较了4至7岁以下、未使用过类固醇的男童中，vamorolone（6毫克/千克/天）与泼尼松（0.75毫克/千克/天）和地夫可特（deflazacort，0.9毫克/千克/天）的疗效和人体测量学效应。
方法：VISION-DMD是一项2b期、为期48周的随机、双盲试验，评估vamorolone（2毫克/千克/天和6毫克/千克/天）对比安慰剂以及泼尼松（0.75毫克/千克/天）至第24周的疗效。寻找DMD最佳类固醇方案（Finding the Optimum Steroid Regimen for DMD， FOR-DMD）试验是一项双盲、平行组随机试验，比较了每日泼尼松（0.75毫克/千克/天）、每日地夫可特（0.9毫克/千克/天）以及间歇性泼尼松（0.75毫克/千克，10天用药/10天停药）。熵平衡（entropy balancing）方法生成加权数据，用于重复测量混合模型（mixed model for repeated measures， MMRM）分析，在第6个月和第12个月时，将VISION-DMD中vamorolone（6毫克/千克/天）的疗效和人体测量学结果与FOR-DMD中泼尼松和地夫可特的结果进行比较。纳入标准为基因确诊DMD、年龄4至7岁以下、可行走且在基线时能在10秒内完成从卧位站起时间（time-to-stand， TTSTAND）评估的男童。
结果：所有干预措施在第6个月和第12个月时均显示出相对于基线的运动功能改善。使用加权队列数据，在第12个月时，vamorolone（6毫克/千克/天，n = 28）在TTSTAND速度（两项试验中的主要运动终点组成部分）方面与每日泼尼松（n = 50）或地夫可特（n = 55；所有组平均基线年龄5.42岁）的变化相似，但其95%置信区间（CIs）与最小临床重要差异（minimal clinically important difference， MCID）阈值（0.023次/秒）重叠（vamorolone（6毫克/千克/天）对比泼尼松（0.75毫克/千克/天）的TTSTAND速度最小二乘均值（least squares mean， LSM）差异（95% CI）为0.004次/秒[?0.025至0.032]，对比地夫可特（0.9毫克/千克/天）为0.001次/秒[?0.027至0.028]）。所有组的体重指数（BMI）Z评分均增加，其中vamorolone组增加最显著（12个月LSM差异（95% CI）：vamorolone对比泼尼松为0.57[0.24–0.90]；vamorolone对比地夫可特为0.29[0.03–0.56]）；而泼尼松和地夫可特治疗组出现生长减缓，vamorolone组未出现（12个月身高Z评分LSM差异（95% CI）：vamorolone对比泼尼松为0.57[0.24–0.90]；vamorolone对比地夫可特为0.72[0.53–0.91]）。
讨论：Vamorolone在1年时显示出与泼尼松和地夫可特数值上相似的TTSTAND速度变化；然而，由于95%置信区间跨越了最小重要差异阈值，对差异的解释受到限制。进一步的证据支持vamorolone对线性生长的保护作用；然而，所有治疗均增加了BMI。Vamorolone提供了一种保护线性生长的、有别于传统皮质类固醇的替代治疗选择。
杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy， DMD）是一种X连锁进行性神经肌肉疾病，由导致抗肌萎缩蛋白（dystrophin）无法生成的DMD基因变异引起，发病率约为每5000名男性活产婴儿中1例。抗肌萎缩蛋白的缺失导致肢体功能进行性恶化，并伴随心脏和肺部受累，中位死亡年龄为21至40岁。传统口服皮质类固醇（prednisone和deflazacort）治疗DMD具有明确的疗效，可以在一定时期内增强肌肉力量和功能、延缓失去行走能力及之后上肢运动功能的丧失、延缓呼吸和心脏功能下降，并可能延长预期寿命。因此，临床指南推荐在DMD患者中使用皮质类固醇；然而，长期治疗伴随的副作用和安全性问题可能导致治疗方案依从性低和疗效下降。在实际临床中，传统皮质类固醇的使用剂量存在差异，行走期男童中泼尼松的平均剂量仅为推荐起始剂量的75%，而地夫可特为83%。
寻找DMD最佳类固醇方案（Finding the Optimum Steroid Regimen for DMD， FOR-DMD）试验（NCT01603407）是一项国际性随机、双盲、平行组研究，在未经治疗的DMD男童中，比较了三种最常用的经典皮质类固醇方案在最初36个月治疗中的长期疗效和不良事件概况。虽然该研究未设置安慰剂对照组，但FOR-DMD研究表明，在年轻、未使用过类固醇的DMD男童中启动每日泼尼松（0.75毫克/千克/天）或每日地夫可特（0.9毫克/千克/天），在36个月内疗效相似。所有经典皮质类固醇方案均与运动功能改善相关；然而，在试验的复合主要疗效结局变量上，每日给药方案比间歇性泼尼松（用药10天/停药10天）更有效。运动功能结局，包括从卧位站起时间（TTSTAND）速度、10米跑/走时间（TTRW）速度、6分钟步行测试（6MWT）距离（米）和北极星动态评估（North Star Ambulatory Assessment， NSAA）总分，在每日给药方案之间没有显著差异。所有治疗均导致体重增加和生长减缓，其中每日或间歇性泼尼松比每日地夫可特导致更大的体重增加，而每日给药方案（尤其是地夫可特）导致的生长减缓最为明显。基于疗效和安全性的平衡，FOR-DMD支持对4岁及以上的DMD男童初始采用每日泼尼松或地夫可特给药，而非间歇性泼尼松。
Vamorolone是一种解离型皮质类固醇，作为传统皮质类固醇的替代药物被开发，并已在多个国家获批用于治疗DMD。Vamorolone与传统皮质类固醇的区别在于三种结构/活性关系：首先，vamorolone与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor）的相互作用不同，导致共抑制因子（corepressors）结合增加而共激活因子（coactivators）结合减少，从而在保留抗炎核因子-κB（nuclear factor-κB）抑制作用的同时，减少了糖皮质激素反应元件（glucocorticoid-response-element）介导的正向基因转录。其次，与泼尼松和地夫可特不同，vamorolone具有类似依普利酮（eplerenone）的盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor）拮抗活性。第三，vamorolone不是11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase）的底物，该酶调节泼尼松和地夫可特前体药物向活性药物的转化。
关键性的vamorolone VISION-DMD试验（NCT03439670）是一项为期24周的随机、双盲研究，设有安慰剂和泼尼松对照组。在最初的24周后，进行了为期24周的随访，其中接受vamorolone的男童维持原剂量，而最初接受泼尼松或安慰剂的男童在经过4周清洗期后转换为vamorolone治疗。VISION-DMD试验显示，与安慰剂相比，vamorolone（6毫克/千克/天）改善了主要终点TTSTAND速度的变化，并改善了4个次要运动结局指标。在一项探索性分析中，在24周内，vamorolone（6毫克/千克/天）与泼尼松（0.75毫克/千克/天）在所有运动功能结局上均无显著差异。VISION-DMD之后，vamorolone获批用于治疗DMD，推荐起始剂量为6毫克/千克/天，并允许根据副作用下调至4或2毫克/千克/天。
除了VISION-DMD试验中24周的泼尼松对比数据外，来自三项连续开放标签临床试验（总治疗期30个月，包括2-6毫克/千克/天剂量组，其中67%为6毫克/千克/天）的vamorolone数据，已与CINRG杜氏肌营养不良症自然史研究（CINRG Duchenne Natural History Study， CINRG DNHS）和英国北极星网络（North Star United Kingdom Network）数据集中的历史经典皮质类固醇治疗方案（包含泼尼松和地夫可特的混合方案、每日和间歇性给药）进行了间接比较。在TTSTAND速度、爬4级楼梯时间（TTCLIMB）速度、TTRW速度和NSAA总分方面，vamorolone与联合历史皮质类固醇方案在30个月内的治疗效果无显著差异。此外，在VISION-DMD试验和开放标签/汇总的历史对照比较中，与经典皮质类固醇相比，vamorolone与线性生长速度和血清骨转换标志物的改善相关，包括在VISION-DMD试验交叉后期（参与者从泼尼松转换为vamorolone后）。另外，VISION-DMD试验的描述性证据提示，与泼尼松相比，vamorolone可能减少行为不良事件的发生频率。
最近的系统评价描述了vamorolone相对于安慰剂的疗效，以及vamorolone相比经典皮质类固醇可能减少不良事件的可能性。然而，作为该评估关键组成部分的VISION-DMD试验，其主要设计目的是在第24周比较vamorolone与安慰剂在TTSTAND速度终点上的差异，而非进行第48周分析。此外，VISION-DMD的设计并未保证在进行每个vamorolone组与泼尼松组比较时维持I类错误概率。为了更好地指导临床决策，仍然需要超越VISION-DMD的24周时限，比较vamorolone与泼尼松的相对安全性和疗效，并使用比包含混合治疗和方案的历史对照更直接的方式，比较vamorolone与地夫可特。VISION-DMD和FOR-DMD试验代表了使用随机临床试验数据在推荐起始剂量下比较这些治疗的机会。因此，进行了本分析，旨在评估使用vamorolone、泼尼松或地夫可特治疗长达1年的疗效和人体测量学结局。
VISION-DMD是一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估每日口服悬浮液vamorolone（2毫克/千克或6毫克/千克）的安全性和疗效。第1阶段（24周）设有4个治疗组（安慰剂、泼尼松0.75毫克/千克/天、vamorolone 2毫克/千克/天、vamorolone 6毫克/千克/天）。第1阶段后，安慰剂组和泼尼松组在经过4周清洗期后交叉至vamorolone（根据基线随机化接受2或6毫克/千克/天），而vamorolone组则不间断地继续相同剂量治疗。整个48周研究期间维持双盲状态。该研究于2018年至2021年间在11个国家的33个中心进行。纳入VISION-DMD的男童为未使用过类固醇、年龄4至7岁以下、能够独立在10秒内完成TTSTAND评估，且基因确诊DMD。主要疗效结局变量是TTSTAND速度（次/秒）相对于基线的变化，主要比较对象为vamorolone（6毫克/千克/天）与安慰剂。次要结局变量包括6MWT距离（米）和TTRW速度（vamorolone 2毫克/千克/天和6毫克/千克/天，米/秒），次要比较对象为安慰剂。TTCLIMB速度和NSAA总分为探索性结局。vamorolone（2毫克/千克/天）与安慰剂之间进行了次要比较。vamorolone剂量与泼尼松之间的大多数比较是探索性的，除了6MWT（其中vamorolone/泼尼松比较被列为次要终点）。
FOR-DMD是一项随机、双盲、平行组试验，比较每日泼尼松（0.75毫克/千克）、每日地夫可特（0.90毫克/千克）和间歇性泼尼松（0.75毫克/千克/天，用药10天/停药10天），以口服片剂形式给药。该研究于2013年至2016年间在5个国家的32个中心进行，评估期为3年。FOR-DMD参与者为未使用过类固醇、年龄4至8岁以下、能够完成TTSTAND评估，且基因确诊DMD。该研究的主要复合结局变量是TTSTAND速度（次/秒）、用力肺活量（升）以及参与者或父母的总体满意度（通过药物治疗满意度问卷衡量），所有指标取基线至第36个月所有随访访视的平均值。次要疗效结局变量包括TTRW速度（米/秒）、NSAA总分和6MWT距离（米），在筛查、基线、第3和6个月以及此后每6个月直至第36个月进行评估。在FOR-DMD和VISION-DMD中，只要体重≤39.9千克，均使用相同的泼尼松给药方案。
在VISION-DMD和FOR-DMD中，均使用校准的身高计测量站立身高，使用校准的秤测量体重，体重指数（BMI）计算公式为体重/身高2。身高、体重和BMI的Z评分及百分位数，使用美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）代表2-20岁男性的体重/身高/BMI年龄图表得出。
本分析的主要对象是VISION-DMD第1阶段和第2阶段中所有接受vamorolone的男童。根据关键的基线纳入标准（基因确诊DMD、年龄4至7岁以下、能够独立行走、能够在10秒内独立完成TTSTAND评估）从FOR-DMD中选择男童。对治疗组间的基线变量（TTSTAND速度、年龄（年）、NSAA总分、体重Z评分、身高Z评分）应用熵平衡（entropy balancing）。简言之，熵平衡是一种重新加权技术，为FOR-DMD治疗组中的男童分配权重，使得加权后的协变量分布的均值和标准差与VISION-DMD中接受vamorolone治疗的男童对齐。计算了受试者平均处理效应（average treatment effect in the treated， ATT）权重，并通过比较加权前后协变量的标准化均值差（standardized mean differences， SMDs）和方差比来评估平衡质量。对于本手稿的主要分析，将VISION-DMD中的vamorolone（6毫克/千克/天）与FOR-DMD中的泼尼松（0.75毫克/千克/天）组和地夫可特（0.9毫克/千克/天）组进行平衡和比较。这些比较是基于在没有其他因素的情况下，这些治疗的推荐起始剂量选择的。此外，对VISION-DMD中的vamorolone（2毫克/千克/天）与FOR-DMD中的间歇性泼尼松（0.75毫克/千克/天，用药10天/停药10天）进行了单独的加权比较，并进行了总结。
在熵平衡治疗组中，使用重复测量混合模型（mixed model for repeated measures， MMRM）比较第6个月和第12个月时相对于基线的疗效和人体测量学变化。该模型在随机缺失（missing-at-random）假设下处理缺失数据，使用加权受限最大似然法（weighted restricted maximum likelihood）和ATT权重。MMRM以相对于基线的变化作为结局变量，并对基线值、基线年龄以及治疗与时间点的交互作用进行了调整。基线值和年龄使用限制性立方样条（restricted cubic splines）建样，在各自变量边际分布的第10、50和90百分位数处放置3个内部节点。使用最小二乘均值（least squares mean， LSM）对比进行成对比较，以评估治疗组间的差异。对每个MMRM应用了异质自回归1阶（heterogeneous autoregressive order 1）协方差结构，并使用Kenward-Roger方法近似分母自由度。对于终点没有预定义顺序，也没有针对多重检验进行校正的方法，由于样本量已经固定，因此未进行功效分析。统计分析在R 4.4.2版本中进行。
使用熵平衡加权的组别包括28名接受vamorolone（6毫克/千克/天）的男童、50名接受每日泼尼松（0.75毫克/千克/天）的男童和55名接受每日地夫可特（0.9毫克/千克/天）的男童。在VISION-DMD期间，2名接受vamorolone（6毫克/千克/天）的患者停止治疗（不良事件和撤回知情同意）；他们被纳入本分析。在FOR-DMD泼尼松组中，6名患者因未在基线时完全独立完成TTSTAND评估而被排除，尽管他们有记录TTSTAND值。地夫可特组中有一名受试者因未获得基因确诊DMD而被排除（原始研究中基于肌肉活检未观察到抗肌萎缩蛋白而获得方案豁免）。
在基线TTSTAND速度、年龄、NSAA总分、体重Z评分和身高Z评分方面，加权治疗组的基线特征平衡良好（SMD值均接近0）。然而，在加权数据中，基线6MWT距离和TTRW速度存在一定程度的变异。泼尼松组的基线平均6MWT距离高于其他组，而平均TTRW速度低于其他组。特别是，6MWT距离的变异导致泼尼松/ vamorolone和泼尼松/地夫可特比较的SMD值大于±0.5。
在使用加权数据进行的第6个月和第12个月的LSM比较中，vamorolone（6毫克/千克/天）在TTSTAND速度和6MWT距离方面，与泼尼松和地夫可特均无统计学差异。vamorolone（6毫克/千克/天）在第6个月和第12个月的TTRW速度相对于基线的变化与泼尼松无显著差异，第6个月与地夫可特相比也无显著差异，但在第12个月时较地夫可特有所下降（LSM差异?0.179米/秒；95% CI ?0.326至?0.031；p = 0.02）。vamorolone（6毫克/千克/天）组的NSAA总分相对于基线的变化在第6个月时低于泼尼松组（LSM差异?1.59；95% CI ?2.88至?0.29；p = 0.02），在第12个月时低于地夫可特组（LSM差异?1.67；95% CI ?3.17至?0.17；p = 0.03）。值得注意的是，vamorolone（6毫克/千克/天）与泼尼松和地夫可特进行比较时，大部分疗效指标的95%置信区间下限与最小临床重要差异（MCID）阈值重叠。这些观察结果中的例外情况是与地夫可特相比，第6个月的TTSTAND速度、TTRW速度和NSAA总分，以及第12个月的6MWT距离。
在人体测量学分析中，所有治疗组在第12个月时的BMI Z评分LSM估计值均增加，泼尼松组在第6个月观察到BMI下降（第6个月泼尼松对比vamorolone（6毫克/千克/天），BMI Z评分LSM差异0.57；95% CI 0.24–0.90；p = 0.009），而地夫可特组在第12个月的增加幅度小于vamorolone组（LSM差异0.29；95% CI 0.03–0.56；p = 0.03）。体重Z评分增加在vamorolone（6毫克/千克/天）组最大，第6个月和第12个月时与泼尼松和地夫可特相比均显著更高（所有比较p < 0.0001）。生长减缓（表现为身高Z评分变化越来越负）出现在泼尼松和地夫可特治疗组，而在vamorolone治疗组未出现（第6个月和第12个月所有比较p < 0.0001）。作为比较，图中也展示了未根据基线特征进行重新加权的人体测量学Z评分的算术平均变化。
使用熵平衡加权和MMRM方法，研究人员利用来自两项随机试验VISION-DMD和FOR-DMD的数据，比较了vamorolone（6毫克/千克/天）与每日泼尼松和地夫可特在未使用过类固醇的DMD男童中的疗效。VISION-DMD试验是在FOR-DMD之后设计的，并考虑了通过协调的疗效指标实现潜在的跨试验分析。值得注意的是，在讨论的所有研究中，TTSTAND和TTRW结局已转换为速度（TTRW为米/秒），速度增加表明肌肉功能改善。将这些结局转换为速度可以减少异常值的影响，保留那些失去站立能力参与者的数据，并在临床有意义的水平上提供对测量变化的更高分辨率。此外，最近对VISION-DMD和FOR-DMD中按年龄组划分的结局可靠性的评估显示，两项试验中使用的测量指标通常具有良好的可靠性和一致性。在VISION-DMD和FOR-DMD中，vamorolone、泼尼松和地夫可特均使运动功能较基线有所改善。在VISION-DMD的48周时，vamorolone（6毫克/千克/天）的所有运动结局指标保持稳定或持续改善。FOR-DMD未包括安慰剂组，但每日泼尼松和地夫可特组在所有运动结局指标上均显示出相似的改善直至第6个月；这些指标在第6个月至第12个月期间保持稳定或进一步改善。
当前使用VISION-DMD和FOR-DMD加权数据的跨试验间接比较发现，以推荐起始剂量（6毫克/千克/天）治疗的vamorolone在与经典皮质类固醇比较时显示出混合的疗效反应。尽管VISION-DMD和FOR-DMD具有相似的研究设计，但解释本文呈现的比较疗效结果受到相对较小的样本量和LSM组间差异的宽置信区间的限制。尽管vamorolone（6毫克/千克/天）、泼尼松（0.75毫克/千克/天）和地夫可特（0.9毫克/千克/天）之间某些疗效指标的比较产生了相似的LSM，但这些组间差异的大多数95%置信区间跨越了MCID阈值。因此，本分析未能完全阐明vamorolone（6毫克/千克/天）与地夫可特（0.9毫克/千克/天）的相对疗效，两者尚未被直接研究。对于泼尼松，此前在随机双盲VISION-DMD研究的最初24周期间，曾作为探索性分析直接比较了vamorolone（6毫克/千克/天）和（2毫克/千克/天）。这项先前在6个月时进行的组内比较报告称，vamorolone（6毫克/千克/天）和泼尼松（0.75毫克/千克/天）在测试的所有5项运动功能指标（其中4项包含在当前分析中：TTSTAND速度、TTRW速度、6MWT距离和NSAA评分）上实现了相似的相对疗效，但需注意相对较小的样本量，且VISION-DMD并非设计为非劣效性研究。
人体测量学指标，特别是身高、体重和BMI的Z评分，被用于跟踪VISION-DMD和FOR-DMD试验中皮质类固醇相关的副作用。Z评分表示一项测量值与健康人群平均值之间的标准差数量，并考虑了年龄和性别；绝对Z评分偏离0的程度越大，表示该DMD男童在身高/体重/BMI方面与平均参考“健康”男童的差异越大。相对于研究基线的身高Z评分变化为0表示患者保持相同的生长轨迹，随时间下降表示生长减缓，而在一段生长迟缓后的持续快速增加可能表示追赶性生长。在人体测量学效应方面，vamorolone与生长减缓无关，这是经典每日皮质类固醇的一个关键副作用，在本文数据中也显而易见。熵平衡后得到的Z评分LSM估计值来源于加权回归模型，因此与原始数据存在差异。因此，这些LSM估计值仅应用于比较治疗效应，而非解释绝对值。
以往与“健康”参考人群的比较表明，DMD男童在2岁后身高Z评分在横断面上低于参考人群，并且随时间推移生长速度减缓。这些观察结果源于固有的身材矮小，即使在未使用类固醇的患者中也是如此。这是除了其他与DMD相关的临床因素（包括进行性脊柱侧凸、青春期延迟、肌肉萎缩和皮质类固醇相关的生长失败）可能对身高Z评分演变产生不利影响之外的因素。在当前的跨试验加权分析中，在泼尼松和地夫可特治疗的男童中观察到生长减缓，而在vamorolone治疗组中未观察到，这支持了先前的结果。与经典皮质类固醇相比，接受vamorolone治疗的男童在VISION-DMD试验的48周期间，平均身高Z评分相对于基线的变化有所增加（即相对于基线的变化为正）；然而，在研究期间绝对Z评分仍为负值。值得注意的是，所有加权组在基线时的身高Z评分均为?1.04，表明存在生长迟缓或减少，到第48周时，vamorolone治疗患者的Z评分LSM估计值获得了约0.3的小幅增长，而泼尼松和地夫可特组的身高Z评分LSM估计值分别进一步下降了约0.2和0.5。这些发现得到了VISION-DMD试验中另一项观察结果的支持，该结果显示泼尼松治疗24周诱导的生长减缓在经过4周转换期后转换为vamorolone治疗后得以逆转。在同一项研究中，在第24周时，vamorolone组和安慰剂组的身高Z评分相对于基线的变化相似，表明vamorolone对生长没有负面影响。在这两种情况下，总体趋势是vamorolone能够维持生长轨迹，而非导致生长迟缓。作为背景，健康儿童（4-7岁）典型的年度身高Z评分变异性为±0.1个标准差，在纵向生长研究中很少见到大于0.25的变化。vamorolone使患者保持其生长轨迹的趋势，也见于vamorolone（2毫克/千克和6毫克/千克）在30个月开放标签、非随机化2a期试验延伸期间与CINRG DNHS的间接事后比较，其中vamorolone治疗的男童表现出向上的生长轨迹，而经典皮质类固醇治疗的CINRG DNHS外部对照数据集中则观察到生长减缓。总之，vamorolone似乎将肌肉力量疗效与经典皮质类固醇相关的生长减缓分离开来。
除了生长减缓，经典皮质类固醇还与体重增加相关。在当前分析中，所有治疗均显示出BMI Z评分的增加；然而，治疗与体重变化之间的关系有所不同，vamorolone（6毫克/千克/天）与最大的体重Z评分LSM估计值增加相关，这不能独立于身高的变化来解释。在此背景下，BMI可以说是反映体重状况更好的指标，因为该指标考虑了体重的变化相对于身高变化的比例。为此，我们发现vamorolone组的BMI Z评分相对于基线的增加在第6个月大于泼尼松组，但在第12个月没有差异。相反，vamorolone组的BMI Z评分相对于基线的增加在第12个月大于地夫可特组。总体而言，与经典皮质类固醇相关的人体测量学Z评分表明，地夫可特对生长减缓的影响更大，而泼尼松对体重增加的影响相对更大。由于所有治疗均导致BMI增加，应按照当前指南对这三种治疗实施营养计划，并采取适当的体重增加预防策略。
vamorolone（2毫克/千克/天）与间歇性泼尼松（0.75毫克/千克/天，用药10天/停药10天）的比较在运动功能结局上显示出大致相似的效果，但vamorolone（2毫克/千克/天）在第12个月时6MWT距离的改善减少。vamorolone（2毫克/千克/天）在其他研究中已证实疗效欠佳。尽管如此，临床医生和家属可能仍会考虑根据个体耐受性从vamorolone（6毫克/千克）下调至4毫克/千克/天或2毫克/千克/天，如处方信息所示。然而，应认识到应维持患者可耐受的最高且适应症范围内的vamorolone剂量，以优化疗效。
由于不良事件报告方式的差异（例如VISION-DMD中泼尼松相关的事件数量多于FOR-DMD泼尼松数据），当前分析无法进行直接的安全性比较。造成这种差异的原因包括VISION-DMD中更高的现场访视频率和实验室检查频率，该试验是一项由企业赞助和管理的安慰剂对照药物注册临床试验，具有广泛的药物警戒。值得注意的是，VISION-DMD提供的安全数据显示，vamorolone以剂量依赖的方式导致肾上腺抑制，与经典皮质类固醇相似，因此建议所有接受vamorolone治疗的患者，无论剂量如何，在手术、受伤或中度/重度疾病期间应接受泼尼松或氢化可的松（而非vamorolone）的“类固醇应激剂量”，以预防肾上腺功能不全危象，类似于对经典皮质类固醇治疗的建议。VISION-DMD研究还提示，在治疗的前24周，vamorolone与泼尼松相比在行为副作用方面有描述性减少，进一步的分析正在进行中以探索这一现象。
由于所呈现比较的跨试验性质，数据的解释和外推受到限制。总体而言，VISION-DMD和FOR-DMD具有相似的设计；然而，最显著的差异包括FOR-DMD纳入4至8岁以下的男童，而VISION-DMD纳入4至7岁以下的男童；VISION-DMD要求男童能够在10秒内完成TTSTAND评估；以及VISION-DMD在筛选时体重上限≤39.9千克。尽管如此，所有这些方面都通过用于提取分析队列的纳入标准进行了考虑。熵平衡方法有效地平衡了治疗组。与倾向性评分匹配（propensity score matching）相比，熵平衡使得能够纳入所有符合条件的患者，以确保跨试验人群的最广泛比较。尽管如此，基线特征仍存在一些差异，特别是在6MWT距离（泼尼松组高于其他组）、TTRW速度（泼尼松组低于其他组）和NSAA（vamorolone组较低）。除了前面描述的统计局限性（样本量小、疗效比较结果不确定）外，还应考虑评估计划的差异。VISION-DMD试验在第12、24和48周时间点评估参与者，而FOR-DMD中的可比测量是在第6和12个月（分别为第26和52周）。这种评估计划的差异意味着经典皮质类固醇的平均治疗时间略长于vamorolone。此外，FOR-DMD允许根据不良事件减少剂量，而VISION-DMD不允许。这意味着泼尼松和地夫可特组的实际接受剂量可能已从起始剂量降低。最后，本研究结果提供了关于年轻、基线未使用过类固醇的DMD男童的见解，但随着DMD进展，治疗选择在年龄较大患者中的长期效果仍有待确定。未来，需要随访更多患者以进一步阐明这些治疗之间的差异，特别是在临床实践中，根据不良反应调整剂量可能决定患者结局，以及在年龄增长的人群中可能出现额外的健康相关问题。
这项跨试验熵平衡加权分析未能明确确定在DMD中，每日vamorolone（6毫克/千克/天）与推荐起始剂量的经典皮质类固醇在1年内的疗效差异。对VISION-DMD和FOR-DMD之间人体测量学数据的比较扩展了先前的观察结果，即vamorolone可能将疗效与泼尼松和地夫可特治疗男童中观察到的皮质类固醇相关生长减缓分离开来。所有三种治疗均与体重和BMI Z评分的增加相关。vamorolone的线性生长轨迹保护特征，连同原始VISION-DMD分析中观察到的行为问题减少和骨生物标志物改善的描述性证据，可能会减少与泼尼松和地夫可特相比的实际临床中剂量减少和治疗停止的频率；需要进一步的研究来验证这一假设。总体而言，vamorolone适用于4岁及以上的DMD患者（欧盟和英国）以及2岁及以上的患者（美国），在当前分析中，我们展示了与经典皮质类固醇相比其对生长的保护作用的证据。
