《Neurobiology of Aging》：Early-Life Social Enrichment Induces Divergent Cognitive-Emotional Aging along with Dorsal Hippocampal VGluT1 and Glial Alterations
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马晓晓|郑佳雅|姚星朵|于雅洁|王晓东|苏云爱|李继涛|司天梅北京大学第六医院，北京大学心理健康研究所，国家卫生健康委员会心理健康重点实验室（北京大学），国家精神疾病临床研究中心（北京大学第六医院），中国北京100191摘要早期生活经历会对大脑功能产生持久的影响。虽然以往的研究主
马晓晓|郑佳雅|姚星朵|于雅洁|王晓东|苏云爱|李继涛|司天梅
北京大学第六医院，北京大学心理健康研究所，国家卫生健康委员会心理健康重点实验室（北京大学），国家精神疾病临床研究中心（北京大学第六医院），中国北京100191
摘要
早期生活经历会对大脑功能产生持久的影响。虽然以往的研究主要集中在早期生活逆境上，但早期生活丰富经历对衰老大脑的长期影响仍知之甚少。在这项研究中，我们探讨了产后第2-9天进行群体筑巢（CN，一种早期社会丰富模型）对老年雄性小鼠的行为和分子效应。行为上，接受CN处理的小鼠保持了海马体依赖的识别记忆，但表现出更高的焦虑样行为，而抑郁样行为和社会行为未受影响。分子层面，CN诱导了海马体背侧区域的特异性适应性变化，表现为囊泡谷氨酸转运蛋白-1（VGluT1）的免疫反应增强以及小胶质细胞和星形胶质细胞的密度降低。海马体腹侧区域未检测到显著变化。这些发现共同表明了早期社会丰富经历对认知和情绪衰老的不同影响，并突显了衰老海马体中兴奋性神经传递和神经炎症对产后社会经历的敏感性。
引言
早期生活环境，无论是丰富的还是贫瘠的，都可能对神经发育产生深远而持久的影响，塑造整个生命周期乃至成年后的心理健康轨迹（Nelson等人，2020年），并且早期生活经历对老年个体的影响越来越受到研究关注。大多数研究主要关注负面经历，如贫困和情感忽视，这些经历与老年人患神经精神疾病（包括抑郁症、焦虑症和痴呆症）的风险增加有关（Ahn等人，2024年；Huang等人，2023年；Wise，2016年；Yu等人，2024年）以及认知缺陷和焦虑增加（He等人，2025年；Sousa等人，2014年；Verhaeghe等人，2022年；Yajima等人，2018年）。相比之下，早期生活丰富经历对老年个体的影响却很少被研究。
早期社会丰富的一个动物模型是群体筑巢（CN），它提供了一个社会丰富的养育环境，多个雌性共同抚养后代（Branchi，2009年；Branchi等人，2011年）。先前的研究表明，在CN条件下成长的幼崽会获得更多的母体照顾，包括减少与雌性的分离时间、更多的哺乳以及更多的舔舐/梳理行为（Branchi等人，2013a；Curley等人，2009年；Heiderstadt等人，2014年）。因此，CN模型作为一个有价值的转化框架，可以模拟人类常见的以高密度社会支持为特征的家庭养育场景，例如多照顾者环境（例如大家庭）。多项动物研究考察了这一范式的行为效应，结果显示在成年雄性小鼠中，CN处理增强了社会能力（Branchi等人，2013a；Branchi等人，2006a；Branchi等人，2009年；D'Andrea等人，2007年），增加了焦虑样行为（Branchi和Alleva，2006年；Branchi等人，2006b；Poggini等人，2024年），并改变了抑郁样行为（Branchi等人，2010年；Branchi等人，2006b；Branchi等人，2013b；D'Andrea等人，2010年）。CN对认知行为的影响很少被研究，有一项研究显示对成年小鼠的空间记忆没有影响（D'Andrea等人，2007年），另一项研究则报告了对产前接触酒精的青少年小鼠的空间记忆有保护作用（Caldwell等人，2015年）。这一范式在老年小鼠（>13个月）中的行为后果尚未被探索。
早期生活经历对老年小鼠的分子机制主要集中在海马体上，因为该区域在认知行为和情绪调节中起着关键作用（Fanselow和Dong，2010年）。海马体也对早期生活经历高度敏感（Wang和Schmidt，2016年），并且特别容易受到与年龄相关的衰退影响（Bartsch和Wulff，2015年；Dahan等人，2020年）。在这里，我们关注了衰老大脑的两个关键特征：兴奋性/抑制性神经传递（Tran等人，2019年）和神经炎症（Ojo等人，2015年）。兴奋性/抑制性神经传递及其平衡对于维持神经回路稳态至关重要，它们在衰老过程中常常发生变化，这里通过囊泡谷氨酸转运蛋白-1（VGluT1）和囊泡GABA转运蛋白（VGAT）的水平来测量（He等人，2025年；Martisova等人，2012年）。最近的证据表明，海马体中的VGluT1水平会随年龄增长而下降，且VGluT1和VGAT的水平与老年大鼠的空间记忆显著相关（Horovitz等人，2025年）。此外，考虑到大脑衰老的特点是低度、慢性的炎症状态（Zhang等人，2023年），我们还检测了海马体小胶质细胞和星形胶质细胞的密度，这些细胞是神经炎症的主要调节者（Clarke等人，2018年；Mouton等人，2002年；Ojo等人，2015年）。尽管这些标志物与成年（Mi等人，2022年；Saavedra等人，2021年）或老年（He等人，2025年）动物的早期生活逆境有关，但它们在CN对老年小鼠的长期影响中的作用尚未确定。
为了解决这些空白，本研究调查了早期CN对老年小鼠的长期行为和神经生物学后果。我们首先检查了老年小鼠的焦虑样、抑郁样、社会和认知行为。然后评估了海马体背侧（dHP）和腹侧（vHP）中VGluT1/VGAT的免疫反应以及小胶质细胞和星形胶质细胞的密度，以反映兴奋性/抑制性神经传递和神经炎症。还检测了突触细胞粘附分子（CAMs）（如nectin3）和BDNF，因为它们与早期生活经历对衰老大脑的影响有关（He等人，2025年；Solas等人，2010年）。通过将行为评估与分子分析相结合，本研究旨在阐明早期社会丰富如何影响衰老大脑。
章节片段
动物
为了生产实验动物，将成年雄性和雌性C57BL/6N小鼠（北京Vital River实验室）配对繁殖。经过适应期后，雌性小鼠与雄性小鼠配对两周，然后单独饲养。每天监测妊娠情况，出生当天定为产后第0天（PND0）。选择13个月以上的雄性后代进行行为和分子分析。在整个研究过程中，小鼠都保持
早期群体筑巢会增加老年小鼠的焦虑样行为
我们在产后第2-9天采用了群体筑巢（CN）范式，随后评估了其对老年小鼠（>13个月）的焦虑样、抑郁样、认知和社会行为的长期影响（图1A，B）。在实验结束时（PND 9），CN组小鼠的体重显著高于SN组小鼠（p＜0.001，图S1），这可能是由于CN组中母体照顾水平较高（Curley等人，2009年；Heiderstadt等人，2014年），尽管
讨论
本研究描述了早期社会丰富对衰老大脑的长期影响。我们的数据表明，即使是很短期的早期群体筑巢（CN）经历（PND 2-9）也会对后期的行为和海马体分子标志物产生持久影响。我们发现，接受CN处理的老年雄性小鼠保持了海马体依赖的识别记忆，并表现出更多的焦虑样行为。这些行为变化伴随着
作者贡献
JL、TS和XW设计了研究；XM、JZ和XY进行了研究；XM、XY和YY分析了数据；JT、TS、XM和YS撰写了手稿。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（项目编号82371530、82471544、82271569和82501814）、北京国家自然科学基金（项目编号7262153）以及首都卫生改善和研究基金（2026-1-4111）的支持。资助者在研究设计、数据收集与分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
验证声明
致《Neurobiology of Aging》杂志的编辑们：
根据期刊的提交要求，我们
