《Brain Stimulation》：From Cranium to Brain: Rethinking tES Neuromodulation Through the Peripheral Pathways
经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）传统上被界定为一种纯皮层干预方式，即通过头皮电极施加的弱直流或交流电被认为可直接调节电极下方皮层的兴奋性，或使振荡活动发生同步化。然而，越来越多的证据提示，这种“经颅”视角并不完整。研究人员综合了来自人类与动物研究的趋同证据，表明tES还会共同刺激颅神经与颈神经，尤其是三叉神经和枕大神经（greater occipital nerve, GON）的分支，这些神经可进一步募集深部脑干神经调制核团，如蓝斑（locus coeruleus, LC）和中缝核（raphe）。这些经皮（transcutaneous）通路的激活，能够介导许多原本被归因于直接皮层极化的行为学和生理学效应。本文提出一个整合性的双通路框架，其中tES的结果反映为以下两种机制加权求和的产物：（i）局部电场对皮层的作用；以及（ii）由经皮起始的脑干神经调制。该模型能够解释空间特异性悖论、低强度效应以及假刺激（sham）结果不一致等问题，并要求修订对照条件，以同时掩蔽这两条通路。认识到经皮成分的贡献，不仅能够解释既往结果不一致的现象，也为最终提高治疗效能带来了新的机会。
Introduction
本文围绕经颅电刺激（transcranial electrical stimulation, tES）的作用机制展开综述，核心观点是传统“经颅机制”不足以完整解释tES的认知、行为与治疗效应。引言首先界定tES为一种非侵入性脑刺激方法，主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）与经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）。传统理论认为，低强度电流在颅内形成弱电场，可改变皮层神经元膜电位，或使内源性神经振荡与外加频率同步，从而影响兴奋性、可塑性及网络动态。基于这一框架，研究通常将tES视为“皮层刺激器”，据此靶向运动皮层或背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）等区域。但作者指出，尽管该模型在研究设计中具有指导意义，其解释力正受到挑战，尤其在弱电场是否足以稳定地产生复杂认知行为效应、实验结果跨任务与跨实验室可重复性有限等方面，仍存在明显争议。
Cracks in the Paradigm: Challenging the Transcranial Mechanism
本节系统讨论传统经颅范式的裂缝。作者指出，tES沿电流路径不仅作用于脑组织，也会刺激外周可兴奋结构。皮肤感觉并非仅由电流本身触发，还可能来自电极-皮肤界面产生的电化学产物，因此刺痛、瘙痒、温热、灼烧或夹捏感，可能反映不同皮肤传入纤维在电刺激和电化学共同作用下的激活。由此，外周激活程度会受到波形、强度、电极面积、极性、电解质组成和电极布局等因素影响，并且会直接影响生理效应解释及假刺激盲法有效性。
作者进一步提出三类现象支持传统模型的不充分性。其一，空间特异性问题：不同电极布局有时会产生相似行为或生理结果，这虽不能直接证明外周神经参与，但提示不同布局可能共同募集三叉神经等共享外周通路。其二，假刺激残余效应：常用sham方案通常先短暂升流再关闭，以模拟感觉，因此并非真正生理惰性，短暂的外周共激活可能已足以部分募集脑干调制系统，缩小真实刺激与假刺激之间的差异。其三，低强度效应：一些研究在≤1 mA甚至预期颅内电场极弱的条件下仍观察到情绪或注意改善，这提示结果应置于双通路框架中解释，而不应仅归因于直接皮层作用。作者由此强调，tDCS、tACS乃至经颅随机噪声刺激（transcranial random noise stimulation, tRNS）的效应，可能都包含经颅与经皮两部分，只是不同模式下二者权重有所差异。
Peripheral Pathways to the Brain: The Neglected Routes
这一部分提出，tES可能无意中刺激颅周和外周神经，从而形成额外的神经调控路径。作者特别强调三叉神经分支与枕大神经（GON），并指出这些经皮通路可将头皮或面部刺激转化为脑干层面的神经化学调制。整体上，本节的目标是将tES从“仅限头骨内”的框架扩展为“头皮-外周神经-脑干-皮层/边缘系统”的系统模型。
Trigeminal Nerve: A Gateway from Skin to Brainstem
作者指出，前额、头皮和面部主要由三叉神经眼支与上颌支支配，而这些部位恰恰是tES电极常见放置区域。已有研究显示，tES在头皮形成的电场往往强于皮层内电场，因此足以激活外周神经。三叉神经传入可投射至脑干三叉神经主感觉核、脊束核和中脑核，并进一步连接蓝斑（LC）。LC是全脑广泛释放去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的关键核团，其活化与皮层兴奋性、突触可塑性、记忆、唤醒和注意密切相关。文中强调，NE可通过β-肾上腺素能受体降低长时程增强（long-term potentiation, LTP）诱导阈值，产生元可塑性（metaplasticity）效应，并提升记忆巩固所需的突触强度与网络灵活性。因此，tES所见的工作记忆或注意改善，可能部分源于LC-NE系统提高皮层网络信噪比，而不只是直接去极化皮层神经元。
在证据层面，作者总结了动物和人类研究。动物研究中，类似tDCS的三叉神经刺激可增强LC及其他脑干核团活动，引起持续放电改变。人类研究中，外部三叉神经刺激（external trigeminal nerve stimulation, eTNS）已被用于癫痫治疗，并被探索用于注意缺陷多动障碍和抑郁。尽管这些装置并非以传统tDCS为目的设计，但其共同机制是通过三叉神经传入、自下而上地募集脑干神经调制系统。作者据此认为，许多常规tES布局可能无意中调用了这一通路，从而解释了某些超出单纯电场扰动时程的情绪和记忆后效应。
Greater Occipital Nerve and Other Peripheral Players
除三叉神经外，作者指出其他颅周或颈部通路同样可能参与tES效应。枕大神经为C
2脊神经分支，支配后头皮区域，因此后枕部、乳突、颈部或肩部附近的电极布局均可能募集该神经。与三叉传入类似，GON感觉输入可经颈髓相关通路影响脑干网状结构和LC活动。文中引用人体研究指出，对GON实施直流刺激可激活LC，并通过提高唤醒水平改善联结记忆。该结论得到三类LC-NE代理指标共同支持：瞳孔直径、唾液α-淀粉酶（salivary alpha-amylase, sAA）及事件相关电位（event-related potential, ERP）。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rsfMRI）结果还显示，刺激期间及刺激后LC与右侧杏仁核、海马之间的功能连接增强，提示记忆巩固的改善可能由LC驱动的唤醒调节实现。
Vestibular co-activation
作者还补充了前庭共激活这一重要外周路径。基于经皮弱电流作用于乳突附近可稳定激活前庭传入的既有文献，作者指出头部电刺激并不专属于皮层。前庭共激活可影响姿势、自我运动知觉、眼动控制以及前庭皮层加工，因此在靠近乳突或后头部的布局中，必须将其纳入经皮框架。虽然本文并未将前庭系统作为主要讨论对象，但明确认为其可能影响知觉、自主神经状态、平衡相关行为及受试者盲法。
tACS retinal phosphenes route
在tACS背景下，视网膜通路同样被视为不可忽视的外周路线。作者指出，视觉皮层刺激中报告的光幻视（phosphene）未必起源于皮层，也可能由视网膜激活所致。结合时间频率调谐和眼周电生理证据，文中认为视网膜激活不只是偶发副作用，更是重要机制混杂因素，因为电流扩散至眼部甚至视神经，可能在未达到有意识光幻视阈值时就已改变视网膜兴奋性，进而影响视觉加工。因此，视觉或振荡效应不能轻率完全归因于直接皮层同步化。
Bridging Mechanistic Insights from Animals to Humans
本节旨在整合动物与人类研究，从而建立经皮框架的跨物种一致性。作者认为，只有当动物因果证据与人体转化性证据相互支持时，外周通路在tES中的作用才能得到更充分承认。
Animal Studies – Causal Mechanistic Evidence
动物实验提供了最直接的因果支持。文中总结，在麻醉大鼠中，对三叉神经下颌支边缘分支实施0.5–3 mA的三叉神经直流刺激（TN-DCS），可剂量依赖性增强三叉主感觉核与中脑核的单单位放电，而常规头皮tDCS则未引起同样变化。在相同TN-DCS条件下，背侧中缝核与LC的紧张性放电显著增加，LC的相位性爆发也增强，证明外周神经激活可直接驱动脑干唤醒中心。进一步地，海马神经元也出现下游放电变化；系统性给予可乐定，或将其经颅微注射入LC，均可阻断TN-DCS诱发的海马放电增强，而药效消退后该效应恢复，说明LC-NE输出是驱动海马反应所必需的关键环节。行为学上，学习后短时GON-tDCS可改善大鼠24小时后的长期记忆表现；而若使用局部麻醉阻断三叉神经输入，相关脑区效应大幅减弱，从而进一步证实这些结果源于外周通路。
Human Studies – Translational and Correlative Evidence
在人类中，虽然无法像动物那样侵入性记录脑干核团活动，但已有累积证据支持外周路径模型。作者提到，eTNS用于癫痫与注意缺陷多动障碍的临床试验中，常伴有情绪和警觉性改善。对tDCS工作记忆文献的再分析也发现，有效电极位置常与主要外周神经分布区域重叠，提示认知收益可能部分来自颅周/外周神经共刺激。此外，若干tES研究在刺激期间观察到与脑干唤醒系统活化一致的细微生理、行为和电生理标志。
Physiological Indicators of LC-NE Engagement
作者将LC-NE参与的生理指标分为多类。瞳孔测量方面，瞳孔直径被视为LC-NE活动的成熟代理指标；枕神经tDCS（ON-tDCS）和左前额叶tDCS均可导致刺激期间或刺激后瞳孔扩大。生化方面，sAA作为对肾上腺素能活动敏感的酶，在健康成人ON-tDCS中于刺激中和刺激后均明显高于sham，且其升高幅度与瞳孔扩大量呈正相关。自主神经方面，某些以“爆发式”方式施加tES的任务研究发现，皮肤电反应（skin conductance response, SCR）随刺激增强，心率也略有上升。这些现象共同提示，tES可通过LC-NE相关的交感输出接入脑干唤醒回路。
Behavioral and Mental Effects Suggesting LC-NE Involvement
在主观状态和行为层面，文中认为急性tES可产生与LC-NE活化一致的警觉提升和情绪改善。例如，左前额叶阳极tDCS可改善精英运动员赛前情绪谱，表现为活力提高、紧张与疲劳下降、焦虑减轻；在伴疲劳的卒中患者中，真实tDCS能够减轻任务过程中的主观疲劳增长。认知方面，爆发式tES在持续操作任务中可缩短反应时并伴随SCR增加，提示相位性唤醒增强；在记忆领域，学习编码与早期巩固阶段施加ON-tDCS可提高面孔-姓名联结记忆提取成绩。作者据此认为，LC-NE系统可能是tES改善注意、反应速度和记忆的重要中介。
Rethinking tES: An Integrated Conceptual Framework
在综合前述证据后，作者提出更新后的整合模型：tES通过两条相互关联的通路发挥作用。其一是经颅通路，即电场作用于电极下方及其间的皮层神经元，改变兴奋性和网络动力学，或使内源振荡与施加频率同步。其二是经皮通路，即一个或多个颅神经/颈神经被激活，进而驱动深部神经调制系统，如LC介导去甲肾上腺素释放、背侧中缝核介导5-羟色胺调节，以及可能经孤束核（nucleus tractus solitarius, NTS）联系基底前脑胆碱能系统。最终的认知或临床效应，是两条通路贡献的合成结果。作者强调，该模型不仅能解释既往结果混杂，也提示今后的刺激范式应根据研究目标去分离两条路径，或优化其协同。
Dual-Route Model in tES: Experimental Design and Control Recommendations
围绕实验设计，作者提出双通路模型要求重新构建对照条件。第一类建议是“神经阻断式sham”，即在维持电流施加的同时，通过药理或物理方式阻断外周传入，例如在电极下使用利多卡因等局部麻醉剂，以获得相对“仅经颅”条件。已有初步证据显示，此法可显著削弱某些tES效应。第二类建议是“仅经皮刺激”对照，即优先激活相关颅神经或皮肤传入，同时尽量减少对目标皮层的电流作用。例如，若需检验额部tDCS是否部分经由三叉神经起效，可设计位于其他三叉分支支配区的局灶双极布局。作者同时指出，不存在适用于一切情形的单一sham方案；最合适的对照应依据电极布局、波形和主要结局指标进行路径特异性选择。若研究视觉或振荡效应，应考虑视网膜/光幻视匹配控制；若布局靠近乳突或后头部，则应考虑前庭混杂。除此之外，作者提醒，神经影像研究还需警惕血管张力与神经血管耦联改变，因为血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号并不等同于纯神经活动，动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）研究已提示tDCS可诱发与极性和强度相关的脑血流变化。
Future Research Priorities and Open Questions
作者最后提出未来研究方向。其一是开发能够实时区分经颅与经皮参与度的生物标志物。瞳孔、sAA、心率和皮肤电等外周指标虽可提示唤醒或去甲肾上腺素能参与，但不足以单独证明LC来源；脑电图（electroencephalography, EEG）或功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）等中枢信号同样可能反映直接皮层效应或外周传入下游结果，因此必须与神经阻断、经皮对照、视网膜匹配或前庭控制等实验设计结合。其二是发展整合物理电流分布与神经系统生理机制的多模态计算模型。有限元模型已提升对脑内电场分布的理解，但未来应进一步估计皮肤电流密度和外周/颅神经募集阈值，并与神经群体模型或网络仿真结合，构建同时模拟经颅与经皮效应传播的系统级模型。
Conclusion
结论部分强调，tES研究正处于关键转折点。它不应再被简单理解为一种单纯极化皮层的方法，而应被视为同时涉及外周通路与深部脑干调制中心的复合神经调控技术。本文通过梳理三叉神经、枕大神经以及相关脑干核团证据，说明电流可沿颅周神经通路影响记忆、学习和情绪。作者认为，承认这些被忽视的路径不仅是理论修正，更是提高tES解释力、可重复性和临床应用效能的必要步骤。未来，研究者与临床工作者都应将tES视为“脑-神经联合刺激”，在方案制定、机制解释、安全评估与治疗优化中同时考虑经颅与经皮两类机制。
