水相HPMC中亚砜亚胺与三嗪-酸加合物的行为：一种快速便捷的亚砜亚胺N-官能团化方法

《Organic Process Research & Development》：Sulfoximine and Triazine-Acid Adduct Behavior in Aqueous HPMC: A Fast and Convenient N-Functionalization of Sulfoximines

　　

亚砜亚胺是药物化学中具有重要价值的骨架，但其在水相中的稳定性与反应性仍缺乏系统研究。该研究报道了在水中使用羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为微环境时，亚砜亚胺与羧酸偶联反应的系统性研究。原位¹⁹F核磁共振（NMR）揭示了潜在关键中间体，并表明氯化锂（LiCl）在其于水中的稳定化过程中具有关键作用。优化后的反应方案对多种官能团具有良好耐受性，可在温和条件下进行，并且具有高效放大量适用性。这些发现实现了亚砜亚胺的高效官能团化，并提供了机理层面的认识。

该论文发表于《Organic Process Research 》，围绕亚砜亚胺在水相体系中的稳定性、反应性及其与羧酸偶联生成N-酰基亚砜亚胺的过程展开，研究重点是建立一种绿色、温和且可放大的N-官能团化方法，并阐明水相微环境下三嗪-酸加合物及相关中间体的行为规律。

从研究背景看，亚砜亚胺近年来已由相对边缘的合成辅助基团和配体，发展为药物化学与工艺化学中的重要结构单元。这一转变主要源于其较优的理化性质，包括更高的极性、可调控的氢键作用、硫中心手性以及改善的水溶性，同时其合成可及性也不断提高。随着其在临床候选化合物和后期结构修饰中的应用增加，围绕亚砜亚胺的绿色制造与可预测转化问题变得尤为关键。然而，尽管水作为更安全、可持续的反应介质日益受到重视，亚砜亚胺在水中的稳定性、降解行为以及偶联反应路径仍缺乏深入认识。已有机理研究主要集中于有机溶剂体系，这导致研究人员对于水如何通过溶剂化、氢键网络及pH依赖平衡影响亚砜亚胺的保持、转化和副反应，认识明显不足。特别是亚砜亚胺与羧酸偶联生成N-酰基亚砜亚胺这一对药物中间体和功能材料均有意义的转化，在水相条件下尚未被系统研究。因此，有必要建立一套兼顾反应效率、官能团兼容性与机理清晰度的水相偶联方法。

为解决上述问题，研究人员选择羟丙基甲基纤维素（HPMC）构建独特的水相微环境。HPMC作为常见药用辅料，能够影响底物溶解性、反应动力学和选择性，因此被用作考察亚砜亚胺与羧酸在水相中行为的模型平台。研究人员首先利用原位¹⁹F核磁共振（NMR）连续监测反应过程，解析由芳香族sp²羧酸和脂肪族sp³羧酸形成的三嗪加合物在水中的命运，并结合高分辨质谱（HRMS）验证关键中间体的存在；随后对反应介质、温度和添加剂进行优化，重点评估LiCl与HPMC对反应完成度及中间体稳定性的影响；在此基础上，系统考察底物范围、官能团耐受性与克级放大可行性，并据此提出可能机理。研究结果表明，在HPMC水相中，亚砜亚胺能够与羧酸高效偶联，LiCl对关键中间体生成和稳定具有决定性作用，方法适用于多类羧酸及多种亚砜亚胺底物，并在温和条件下表现出良好的普适性与放大潜力。

作者为开展研究所采用的主要技术方法可概括如下：首先，采用原位¹⁹F核磁共振（NMR）对含氟底物反应路径进行时间分辨监测，用于识别三嗪-酸加合物、水解过程、关键中间体及产物生成；其次，利用高分辨质谱（HRMS）对中间体1b、1c及产物的锂配位形式进行检测，以补强机理证据；再次，通过条件筛选比较不同胶束介质、纯水与HPMC水溶液中的反应表现，并考察LiCl、温度等参数；最后，通过底物拓展与克级放大实验验证方法的适用范围与工艺可行性。本研究未涉及样本队列研究。

以下为研究结果的分项解读。

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is a widely used pharmaceutical excipient that creates a unique aqueous microenvironment, influencing solubility, reaction kinetics, and selectivity.
在这一部分，研究人员首先确立HPMC水相作为研究平台的合理性，指出该体系不仅是简单的水介质，还能形成特定微环境，从而调节底物溶解行为与反应选择性。围绕由芳基羧酸1形成的原位三嗪加合物1a，研究人员借助原位¹⁹F NMR跟踪其在水中的转化过程。结果显示，酸1、加合物1a、关键中间体1b及目标产物3分别对应不同的¹⁹F信号。反应开始后30 min内即检测到产物3，同时出现中间体1b信号；随后1a在1.5 h内消失，说明其逐渐转化为后续中间体；2 h时1a已完全耗尽，而1b开始下降、产物3继续增加；3 h时反应完成并以52%分离收率得到产物3。该结果说明，在HPMC水相中，三嗪-酸加合物1a具有足够稳定性以参与反应，而中间体1b为真实存在的瞬态物种；同时，亚砜亚胺及偶联产物3在该水相环境中也具有较高稳定性。对照实验进一步显示，在不存在亚砜亚胺时，三嗪加合物会在约2.5 h内显著降解，证明偶联底物的及时捕获对提高反应效率具有重要意义。

To establish generality, a ¹⁹F NMR control study was conducted on the coupling of an sp³ carboxylic acid with sulfoximine 5.
为验证上述现象并非局限于sp²羧酸体系，研究人员进一步考察了sp³羧酸4与亚砜亚胺5的偶联。¹⁹F NMR监测表明，酸4、其三嗪加合物4a及目标产物6均表现出可区分的化学位移。与sp²酸体系不同，中间体4b仅以痕量形式被观察到，且整个偶联反应在30 min内即完成，最终以78%分离收率得到产物6。该结果表明，sp³羧酸形成的三嗪加合物在水相中发生重排和后续消耗的速度更快，说明酸的结构类型会显著影响偶联动力学。与此同时，偶联产物在水中的稳定性依然较高，而中间体4a也具有足够寿命来完成反应过程。

High-resolution mass spectrometry (HRMS) analysis was also conducted to investigate the formation and stability of reaction intermediate 1b.
在这一部分，研究人员利用HRMS进一步佐证机理推断。反应初始时，可检测到加合物1a的[M + H]⁺信号；30 min后，出现与中间体1b和1c相对应的特征信号；3 h后，这些中间体信号不再存在，表明其已被完全转化。与此同时，观察到(3 + Li)⁺信号而未见相应分子离子峰M⁺，提示产物3与Li⁺发生配位。这一现象支持LiCl不仅参与中间体稳定，还可能通过锂离子配位增强产物在水中的稳定性。结合NMR与HRMS证据，研究人员提出：1a在重排后生成相对稳定的中间体，再由亚砜亚胺实施亲核进攻得到产物。

Before evaluating the substrate scope, reaction parameters were further optimized for maximum efficiency.
在条件优化部分，研究人员比较了多种胶束介质及水相体系对反应的影响。结果显示，该转化在典型胶束介质中的表现总体不如HPMC体系，尽管3.0 wt % PS-750-M优于TPGS-750-M、Pluronic、Triton X和SDS，但整体仍未超越HPMC。反应在纯水中可以发生，但普适性有限。在0.1 wt % HPMC中，30 min内约可达到80%转化，为确保完全反应，标准条件延长至3 h。室温下反应可行，但收率仅为62%，因此研究人员选择60 °C作为兼顾反应速率与三嗪加合物稳定性的平衡温度。该优化结果说明，HPMC所提供的微环境对反应效率具有显著促进作用，而温度控制对于维持活性中间体与降低副降解之间的平衡同样关键。

Following the establishment of optimized reaction conditions, the substrate scope was evaluated.
底物范围考察显示，该方法具有广泛适用性。羧酸组分方面，芳基、苄基、烷基及烯基羧酸均可顺利发生偶联；亚砜亚胺组分方面，二甲基亚砜亚胺、二苯基亚砜亚胺、甲基苯基亚砜亚胺及环状亚砜亚胺都能有效参与反应。方法对多种官能团表现出优良耐受性，包括氟、甲氧基、三氟甲基、溴、氯及碳酸酯等。值得注意的是，反应性较高的sp³-溴代官能团在反应中保持完整，未发生不希望的亲核取代，说明该方法在中性至弱碱性pH条件下较为温和。末端烯烃也未出现明显副反应。常见保护基如苄氧羰基（Cbz，羧苄氧基保护基）、叔丁氧羰基（Boc，叔丁氧羰基保护基）和苄基碳酸酯均能兼容，体现了该方法与标准有机合成保护策略之间的良好匹配性。此外，二苯乙酸、α-酮酸和多种氨基酸衍生物也可成功偶联；α-烯烃羧酸底物未见双键重排，含末端炔烃底物亦可给出目标产物。全范围分离收率从中等到优异不等。更重要的是，克级反应底物15仍以90%收率获得产物，与小试结果相当，证明该方法具备良好的工艺放大潜力。所有产物在所用水相条件下均保持稳定。

Control experiments revealed that, in the absence of LiCl, the reaction remained incomplete and significant decomposition of the triazine–acid adduct occurred.
机理研究的关键结论来自LiCl缺失实验。研究人员发现，若不加入LiCl，反应无法完全进行，且三嗪-酸加合物会发生明显分解。这表明LiCl对于原位生成并稳定关键中间体至关重要。基于控制实验与NMR数据，研究人员提出如下可能机理：首先，N-甲基吗啉（NMM）与DMCT反应形成加合物a；随后a迅速与羧酸作用生成中间体b；在水相且存在LiCl时，b进一步重排为中间体c，该中间体既具有足够稳定性，又保有适度反应性，能够被反应体系中的亚砜亚胺进攻，最终生成目标偶联产物。值得强调的是，LiCl与HPMC水相缺一不可；若同时去除LiCl和HPMC，或仅去除HPMC，NMR均未观察到中间体1c，说明二者在促进关键中间体形成及维持反应通路方面具有协同作用。

综合讨论部分可见，该研究的主要贡献在于将亚砜亚胺这一重要药物化学骨架的水相反应性问题，从经验性观察推进到具备中间体证据支持的机理层面。研究人员证明，在HPMC构建的水相微环境中，三嗪活化羧酸能够与亚砜亚胺顺利发生N-酰化偶联，且这一过程并非简单依赖活化剂，而是涉及可被NMR与HRMS共同支持的关键重排中间体。LiCl在此过程中不仅促进中间体形成，还可能通过锂离子配位提升中间体及产物在水中的稳定性。与传统偏重有机溶剂的研究相比，该工作拓展了亚砜亚胺化学在绿色介质中的边界，也为后续开发更可持续、更可预测的工艺路线提供了依据。方法学上，该体系兼具温和性、官能团兼容性和可放大性，因此对药物中间体制备和材料相关分子的构建均具有实际应用价值。

研究结论部分可译为：总之，该研究通过证明亚砜亚胺在HPMC存在下可于水相条件下与羧酸实现高效偶联，填补了亚砜亚胺在水相反应性认识上的关键空白。机理研究揭示了三嗪-酸加合物的稳定性与反应性，并强调了LiCl在促进中间体形成和推动反应完成中的关键作用。优化后的方案表现出广泛的官能团耐受性、对常见保护基的兼容性以及良好的可放大性，凸显了其在制药和材料应用中的潜力。除合成实用性外，这些结果还为理解亚砜亚胺在水中的行为提供了基础性认识，为药物化学与工艺化学中更绿色、更可预测的工艺开发奠定了基础。