《Frontiers in Aging Neuroscience》：Relationship between high-sensitivity C-reactive protein/lymphocyte ratio and post-thrombolysis short-term outcome in acute ischemic stroke patients
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目的：超敏C反应蛋白/淋巴细胞比值（high-sensitivity C-reactive protein/lymphocyte ratio, hsCLR）已成为多种疾病领域有前景的新型生物标志物。然而，hsCLR与接受静脉溶栓（intravenous thr
目的：超敏C反应蛋白/淋巴细胞比值（high-sensitivity C-reactive protein/lymphocyte ratio, hsCLR）已成为多种疾病领域有前景的新型生物标志物。然而，hsCLR与接受静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）治疗的急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者短期预后之间的关系仍不明确。方法：这项多中心研究纳入了904名接受IVT治疗的AIS患者。研究人员采用多元Logistic回归和限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析，探讨了hsCLR水平与溶栓后不良短期预后之间的关联。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估了hsCLR的预测性能。进一步通过净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）和综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI）分析，评估了将hsCLR纳入传统风险模型所带来的增量预后价值。结果：研究人员发现，lnhsCLR水平较高的患者更可能出现短期不良预后（P < 0.001）。多元Logistic模型显示，在校正混杂因素后，升高的lnhsCLR水平[比值比（odds ratio, OR）：2.33，95%置信区间（confidence interval, CI）：1.42–3.81，P < 0.001]与短期不良预后（hsCLR四分位数4组 vs. 四分位数1组）显著相关。RCS分析显示二者呈线性关联（整体P值 = 0.002；非线性P值 = 0.391）。此外，NRI和IDI分析表明，将lnhsCLR加入传统风险模型可提供增量预后价值，NRI为21.22%（P = 0.002），IDI为1.21%（P = 0.002）。结论：升高的基线hsCLR与不良短期预后相关，可能成为接受静脉溶栓治疗的AIS患者一个有前景的预后生物标志物。
脑卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其中缺血性脑卒中（ischemic stroke, IS）约占所有卒中类型的70%，具有起病急、发病率高和致残率高的特点，对全球公共卫生构成重大挑战。静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）是发病4.5小时内的重要再通治疗手段，可溶解血栓、恢复脑血流。然而，接受IVT治疗的患者在功能结局方面存在显著的个体差异，部分患者未能实现成功的血管再通或出现无效再通，导致不良预后。因此，寻找有效的生物标志物以提高预后评估的准确性，并指导个体化干预，对于改善AIS患者的治疗结局至关重要。炎症是脑缺血损伤的关键病理机制，炎症介质在IS的发生与进展中起着核心作用。越来越多的证据表明，多种血清炎症标志物对IS具有预后意义。C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）是一种由肝细胞产生的急性时相蛋白，是全身非特异性炎症的敏感标志物。研究显示，升高的CRP水平可能与AIS患者的不良结局显著相关。此外，淋巴细胞计数的降低与神经功能恶化和不良预后独立相关，提示机体免疫防御和修复机制受损。然而，单一生物标志物可能易受卒中无关因素（如感染或创伤）的干扰，且可能无法充分反映免疫炎症系统的功能状态。结合CRP和淋巴细胞计数的复合炎症指标在AIS中显示出预后价值。近期研究表明，CRP/淋巴细胞比值（CLR）和CALLY指数与AIS患者的卒中严重程度及功能结局相关。但既往大多数研究使用的是常规CRP，而非超敏CRP（high-sensitivity CRP, hsCRP），后者在急性卒中阶段对低度炎症具有更高的灵敏度。此外，hsCLR在接受IVT治疗患者中的具体预后意义尚不明确。因此，本研究旨在前瞻性探讨接受IVT治疗的AIS患者基线hsCLR水平与出院时短期功能结局之间的关联。
为开展这项研究，研究人员采用了一项多中心、前瞻性、观察性研究设计。研究样本来源于三家三级医院（南通大学附属医院、南通市第三人民医院和南京第一医院），共招募了2022年6月至2025年11月期间发病4.5小时内接受IVT治疗的904名AIS患者。研究人员通过医院信息系统收集了患者的临床数据，包括人口学特征、血管危险因素病史、临床评估指标（如美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、卒中分型（TOAST标准）、发病至治疗时间（onset to treatment time, OTT）等）以及实验室检查结果（超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）和淋巴细胞计数）。结局指标定义为出院时改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为3-6分的短期不良功能结局。统计分析中，研究人员对hsCLR进行了自然对数转换（lnhsCLR），并运用多元Logistic回归模型在不同调整水平下评估了lnhsCLR水平与不良结局的关联，同时使用限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析探索了剂量-反应关系。此外，通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估了预测效能，并通过净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）分析评估了增量预测价值。
研究结果首先对904名患者的基线特征进行了描述，并按hsCLR四分位数进行分组比较。结果显示，高血压、心房颤动、近端动脉闭塞、NIHSS分组、卒中亚型、OTT、抗凝治疗以及短期功能结局等指标在不同hsCLR四分位数组间存在显著差异。研究发现，不良预后组的lnhsCLR水平显著高于良好预后组。有序回归分析表明，hsCLR四分位分组与出院时mRS评分的分布之间存在显著相关性，且呈趋势性，即hsCLR水平越高，mRS评分倾向于越高。
关于lnhsCLR与短期不良功能结局的关系，多元Logistic回归分析显示，在校正多种混杂因素（模型3）后，lnhsCLR水平每升高一个单位，不良结局风险增加24%（OR = 1.24; 95% CI: 1.10–1.39; P < 0.001）。同时，hsCLR四分位数组（Q1–Q4）显示出显著的剂量-反应关系。与最低组（Q1）相比，最高组（Q4）患者出院时不良功能结局的风险增加了两倍以上（OR = 2.33; 95% CI: 1.42–3.81; P < 0.001）。
限制性立方样条（RCS）分析进一步阐明了lnhsCLR水平与短期不良功能结局之间存在显著的正向线性关联（整体P值 = 0.002；非线性P值 = 0.391），表明hsCLR水平的升高与不良结局风险成比例增加。
预测效能分析方面，ROC曲线比较了hsCLR、hsCRP和淋巴细胞计数对不良短期功能结局的预测价值。hsCLR的曲线下面积（AUC）为0.611（95% CI: 0.573–0.650），优于hsCRP（AUC: 0.595）和淋巴细胞计数（AUC: 0.564），差异具有统计学意义，但其整体判别能力属于中等水平。
最后，增量价值分析显示，将lnhsCLR纳入传统风险模型后，对不良短期功能结局的预测能力得到显著改善。净重分类改善（NRI）提升了21.22%（P = 0.002），综合判别改善（IDI）提升了1.21%（P = 0.002），表明hsCLR在传统临床预测因素基础上提供了额外的预后信息。
讨论部分总结指出，本研究首次在相对较大的样本量中探讨了hsCLR与接受静脉溶栓治疗的AIS患者短期不良功能结局之间的关联。研究发现，升高的基线hsCLR与更差的短期预后独立相关，且呈现线性剂量-反应关系，这提示hsCLR可能是一个重要的风险因素。与既往研究一致，炎症在卒中进展和预后中起着关键作用。本研究证实hsCLR作为一个整合了急性时相反应（hsCRP）和适应性免疫（淋巴细胞）的复合指标，其预测价值优于单一成分，可能更全面地反映了溶栓后复杂的炎症状态和预后。尽管研究存在一些局限性，如单中心人群、仅基线测量、短期随访以及未与所有已知预后工具比较等，但hsCLR作为一种常规、易得且廉价的生物标志物，其在AIS预后分层中的潜在价值得到了初步验证，为未来研究提供了新的方向。
升高的基线hsCLR水平与接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者的不良短期功能结局相关，可能成为一个有前景的预后生物标志物。
