《Frontiers in Neurology》：Effects of non-invasive neural stimulation modalities on upper limb function in subacute stroke: a systematic review and meta-analysis
**摘要** 研究背景：非侵入性神经刺激（NINS）作为卒中康复的辅助策略已得到日益广泛的应用。然而，其在改善亚急性期上肢功能方面的有效性仍不确定。本研究旨在评估不同NINS模态对亚急性期卒中患者上肢功能及日常生活活动能力的影响。方法：本研究进行了一项针对随机对照试验（RCTs）的系统评价与荟萃分析。研究人员系统检索了从建库至2025年10月的PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library以及主要中文数据库（CNKI、万方、VIP）。纳入研究的研究对象为接受NINS治疗的亚急性期卒中（7天至6个月）成年患者。主要结局指标为上肢功能和日常生活活动能力。数据提取在干预结束时进行，用于定量合成。采用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）。根据研究方案预先指定，基于恢复阶段和刺激模态进行了亚组分析和元回归分析。结果：最终纳入24项RCTs，共1,091名受试者。与对照组相比，干预组在FMA-UE [SMD = 0.60, 95% CI (0.30, 0.89)]、Barthel指数 [SMD = 0.77, 95% CI (0.42, 1.13)]、ARAT [SMD = 0.66, 95% CI (0.40, 0.93)] 和 WMFT [SMD = 0.75, 95% CI (0.22, 1.27)] 评分上均观察到具有统计学意义的组间差异（所有p < 0.05），但在BBT或MAS评分上未观察到显著差异。各结局指标间存在显著异质性（I2 范围：61.8–84.1%）。元回归分析未发现效应量与恢复阶段或刺激模态存在显著关联（p > 0.05）。亚组分析显示在某些特定模态的比较中存在显著组间差异；然而，未观察到明确的模态优越性。在经颅直流电刺激（tDCS）亚组中，观察到MAS评分存在显著的组间差异。残余异质性可能反映了未测量的混杂因素，限制了合并估计结果的可解释性。结论：NINS可能与亚急性期卒中患者上肢功能及日常生活活动能力的适度、情境依赖性改善相关。然而，鉴于显著的异质性和方法学差异，当前证据仍有限，应谨慎解读。需要进一步开展大规模、高质量的试验，以明确最佳刺激模态及临床应用性。系统评价注册：PROSPERO，CRD420251242784。
**引言** 卒中在全球范围内仍是导致长期残疾的主要原因之一，给个人和医疗系统带来了持续而沉重的负担。来自全球疾病负担研究的最新证据表明，这一负担并非静止不变；相反，与卒中相关的残疾负担持续增加。上肢功能障碍是卒中后最普遍且致残的后遗症之一，估计影响80%在恢复早期的患者。当恢复发生时，其过程也常常是不完全的。功能恢复受到痉挛、病灶特征以及康复干预的时机和强度等多因素复杂相互作用的影响。卒中的恢复过程通常被划分为四个时间阶段：超急性期（<24小时）、急性期（1-7天）、亚急性期（7天至6个月）和慢性期（>6个月）。其中，亚急性期备受关注。此阶段神经可塑性增强被广泛认为是功能恢复的关键驱动力。在此时间窗内实施的干预可能促进皮质重组并支持运动恢复。因此，时机在治疗反应性中可能扮演重要角色。本研究采用基于既定临床分期框架的亚急性期定义（7天至6个月），并进一步细分为早期（7天至3个月）和晚期（3-6个月）以确保分析的一致性。针对卒中后上肢功能障碍的常规康复手段包括物理治疗、药物治疗、强制性运动疗法及相关干预措施。尽管这些方法在临床实践中广泛应用，但其效果并不一致。中度至重度损伤的患者往往获益有限，且某些干预措施可能伴随不良反应或依从性挑战。这表明现有策略虽不可或缺，但尚不充分。寻求有效且耐受性良好的辅助治疗仍是临床优先事项。NINS作为卒中康复的一种辅助方法受到越来越多的关注。其吸引力在于能够调节皮质兴奋性并重塑大规模神经网络动态——这些过程与神经可塑性和运动恢复密切相关。然而，这些效应并非通过单一通路介导，而是反映了一组异质性的刺激模态。中枢性方法，如经颅直流电刺激（tDCS）和重复经颅磁刺激（rTMS），主要作用于皮质水平。外周性方法，包括经皮耳迷走神经刺激（taVNS）和经皮穴位电刺激（TEAS），则主要靶向外周通路。这些模态在作用机制、刺激参数和神经靶点上存在显著差异，这可能导致临床效果的变异性。因此，对不同刺激模态间潜在差异的解释应持谨慎态度，而非将其作为比较有效性的直接证据。既往系统评价已对NINS进行过研究，但仍存在重要空白。针对亚急性期——神经可塑性最活跃时期——的证据有限，且比较不同刺激模态的临床相关性仍不确定。因此，本荟萃分析综合了亚急性期卒中患者的RCTs，旨在评估NINS作为常规康复或假刺激的辅助手段，对上肢功能和日常生活活动能力的影响。研究进行了预先指定的亚组分析和元回归分析，以探索异质性的潜在来源，并避免因果或比较性的过度解读。**方法** **研究注册** 本研究在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中进行了前瞻性注册（注册号：CRD420251242784）。本研究的设计、实施和报告均遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。**文献检索策略** 研究人员在主要电子数据库（包括PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library）以及中文数据库（如中国国家知识基础设施（CNKI）、万方和VIP）中进行了系统检索，检索时间范围为建库至2025年10月。检索策略结合了医学主题词和自由文本术语。核心检索词包括“卒中”、“上肢”和“非侵入性神经刺激（NINS）”，以及与模态相关的术语如“电刺激”和“磁刺激”。此外，还纳入了特定的刺激模态（例如tDCS、rTMS和taVNS）以及更广泛的概念术语如“刺激”。检索策略在研究筛选前由所有作者协作制定。此外，还手动筛选了纳入研究和相关系统评价的参考文献列表，以识别潜在合格的研究，最大限度地降低遗漏风险。**资格标准** 根据PICOS框架定义资格标准：（1）研究对象（P）：经临床标准诊断并经CT或MRI确诊的卒中成人患者（≥18岁），处于亚急性期（卒中发病后7天至6个月），伴有上肢运动障碍；（2）干预措施（I）：任何形式的NINS；（3）对照措施（C）：常规康复或假刺激；（4）结局指标（O）：至少包含以下之一：Fugl-Meyer上肢运动功能评估（FMA-UE）、Barthel指数、动作研究臂测试（ARAT）、Box and Block测试（BBT）、Wolf运动功能测试（WMFT）或改良Ashworth量表（MAS）；（5）研究设计（S）：随机对照试验（RCTs）。排除标准如下：（1）无法获取全文；（2）重复发表；（3）数据不足或无法提取；（4）非原创研究（如综述、荟萃分析、会议摘要或动物研究）；（5）缺乏上肢相关结局指标。**研究筛选与数据提取** 所有检索到的记录导入EndNote 21，在筛选前去除重复。研究筛选和数据提取由两名研究者独立进行，意见不一致时通过讨论或咨询第三名研究者解决。首先筛选标题和摘要，随后对符合资格的文献进行全文评估。使用标准化表格提取数据，包括研究特征（第一作者、年份、国家、样本量）、研究对象特征（年龄、性别、病程）、干预细节（刺激模态和方案）、不良事件和结局指标。由于所有纳入研究均为双臂RCTs，无需对多臂设计进行调整；若存在，将按照《Cochrane干预措施系统评价手册》推荐的方法处理。当报告了多个干预后或随访时间点时，选择最接近干预结束的时间点以确保可比性。**偏倚风险评估** 使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评估，涵盖以下领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、结局数据完整性、选择性报告及其他偏倚来源。评估由两名研究者独立进行，必要时通过讨论或咨询第三名研究者解决分歧。根据既定的Cochrane指南，将每个领域分类为“低风险”、“高风险”或“不清楚风险”。**统计分析** 使用Stata/MP 18.0版进行统计分析。连续性结局基于干预后数据合并为标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI），并确保结局方向的一致性。使用I
2统计量评估异质性。当I
2 ≤ 50%且p > 0.10时采用固定效应模型；否则采用随机效应模型。根据恢复阶段（7天至3个月 vs. 3至6个月）和刺激模态进行了预先指定的亚组分析和元回归分析。采用逐一剔除法进行敏感性分析。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚，并在适当时应用剪补法。双侧p < 0.05被认为具有统计学意义。在可能的情况下，考虑最小临床重要差异（MCIDs）。鉴于不同刺激模态间的临床异质性，合并估计被解释为总体辅助效应，而非比较疗效。**结果** **研究筛选** 共检索到6,714条记录（英文4,902条，中文1,812条）。去除重复后，剩3,201条记录待筛选。其中，2,806条在标题和摘要筛选后被排除，371条在全文评估后被排除。最终，24项涉及NINS模态的RCTs被纳入最终分析。**研究特征** 共纳入24项RCTs，涉及1,091名受试者（干预组553名，对照组538名）。15项研究以英文发表，9项以中文发表。纳入试验评估了具有不同刺激方案的多种NINS模态。结局指标主要包括FMA-UE、Barthel指数、ARAT、BBT、WMFT和MAS。在安全性方面，tDCS研究中有3项报告无不良事件，3项报告了轻微不良事件（如刺痛、瘙痒或红斑），其余3项未报告安全性结局。rTMS研究中，1项报告了轻微不良事件（如短暂性头痛、头晕、恶心、颈部疼痛、睡眠障碍、焦虑和注意力缺陷），1项未报告安全性结局，4项报告无不良事件。其他刺激模态（包括间歇性θ爆发刺激（iTBS）、taVNS、经皮神经电刺激（TENS）和重复外周磁刺激（rPMS））的耐受性也良好。总体而言，不良事件轻微、自限性且发生率低，但不同研究间的报告完整性存在差异，凸显了未来研究需要更系统地评估安全性。**偏倚风险** 大多数研究报告了充分的随机序列生成（21/24），但仅6项研究描述了分配隐藏。参与者和人员的盲法在23项试验中有所报告，结局评估者盲法在24项研究中的21项有报告。所有研究均提供了完整的结局数据，未发现明确的选择性报告证据。然而，多项试验报告不充分导致多个领域被评为“不清楚风险”。**荟萃分析** 结局指标被分为损伤水平测量指标（如FMA-UE、MAS）和功能结局指标（如Barthel指数、ARAT、WMFT、BBT），以反映恢复的不同领域。*FMA-UE* 纳入22项研究（n=936）。与对照组相比，接受NINS的干预组在上肢功能方面显示出显著的组间差异 [SMD = 0.60, 95% CI (0.30, 0.89), p < 0.05]，但存在显著异质性（I
2 = 77.9%）。*Barthel指数* 纳入17项研究（n=894）。NINS与日常生活活动能力的显著组间差异相关 [SMD = 0.77, 95% CI (0.42, 1.13), p < 0.05]，异质性显著（I
2 = 84.1%）。*ARAT* 纳入13项研究（n=634）。干预组ARAT评分显示出显著的组间差异 [SMD = 0.66, 95% CI (0.40, 0.93), p < 0.05]，存在中度至显著异质性（I
2 = 61.8%）。*BBT* 纳入5项研究（n=154）。BBT评分未观察到显著的组间差异 [SMD = 0.15, 95% CI (-0.43, 0.73), p = 0.617]，存在显著异质性（I
2 = 66.8%）。*WMFT* 纳入5项研究（n=276）。NINS与上肢运动表现的显著组间差异相关 [SMD = 0.75, 95% CI (0.22, 1.27), p < 0.05]，存在显著异质性（I
2 = 73.2%）。*MAS* 纳入3项研究（n=173）。痉挛程度未观察到显著的组间差异 [SMD = 0.13, 95% CI (-0.53, 0.79), p = 0.701]，存在显著异质性（I
2 = 78.1%）。鉴于MAS量表方向，较高分数表示更大痉挛性。**敏感性分析** 敏感性分析显示，在依次剔除单个研究后，效应的总体方向基本保持一致，表明没有单个研究对合并估计产生不成比例的影响。鉴于显著的异质性和某些结局的研究数量有限，这些发现应谨慎解读。**亚组与元回归分析** 鉴于各结局间存在显著异质性且研究数量有限，基于刺激模态和恢复阶段进行了探索性的亚组分析和元回归分析。因此，其结果应谨慎解读，不用于不同刺激模态间的直接比较。*FMA-UE* 基于干预后数据，在早期亚急性期（12项研究）[SMD = 0.63, 95% CI (0.19, 1.07), I
2 = 82.0%] 和晚期亚急性期（10项研究）[SMD = 0.56, 95% CI (0.16, 0.96), I
2 = 73.7%] 均观察到显著的组间差异。在不同NINS模态中，tDCS（9项研究）[SMD = 0.82, 95% CI (0.49, 1.15), I
2 = 64.4%]、taVNS（2项研究）[SMD = 0.86, 95% CI (0.45, 1.27), I
2 = 0.0%] 和 TEAS（1项研究）[SMD = 1.67, 95% CI (1.00, 2.33)] 显示出显著的组间差异。元回归未发现效应量与恢复阶段或刺激模态存在显著关联。*Barthel指数* 基于干预后数据，在早期亚急性期（9项研究）[SMD = 0.90, 95% CI (0.37, 1.44), I
2 = 87.5%] 和晚期亚急性期（8项研究）[SMD = 0.63, 95% CI (0.15, 1.11), I
2 = 79.8%] 均观察到显著的组间差异。在NINS模态中，tDCS（7项研究）[SMD = 0.86, 95% CI (0.26, 1.47), I
2 = 86.7%] 和 TEAS（1项研究）[SMD = 2.46, 95% CI (1.70, 3.23)] 显示出显著的组间差异。元回归未发现显著关联。*ARAT* 基于干预后数据，在早期亚急性期（6项研究）[SMD = 0.65, 95% CI (0.12, 1.17), I
2 = 80.8%] 和晚期亚急性期（7项研究）[SMD = 0.70, 95% CI (0.47, 0.94), I
2 = 0.0%] 均观察到显著的组间差异。在NINS模态中，tDCS（7项研究）[SMD = 0.61, 95% CI (0.25, 0.96), I
2 = 62.3%]、taVNS（2项研究）[SMD = 0.94, 95% CI (0.47, 1.42), I
2 = 22.2%]、TEAS（1项研究）[SMD = 1.23, 95% CI (0.60, 1.85)] 和 iTBS（1项研究）[SMD = 0.81, 95% CI (0.23, 1.39)] 显示出显著的组间差异。元回归未发现显著关联。*BBT* 基于干预后数据，在早期亚急性期（1项研究）和晚期亚急性期（4项研究）均未观察到显著的组间差异。在NINS模态中，仅tDCS亚组（1项研究）[SMD = 0.95, 95% CI (0.38, 1.53)] 显示出显著差异。元回归未发现显著关联。*WMFT* 基于干预后数据，在早期亚急性期（3项研究）和晚期亚急性期（2项研究）均未观察到显著的组间差异。在NINS模态中，rTMS（2项研究）[SMD = 0.46, 95% CI (0.10, 0.82), I
2 = 0.0%]、tDCS（1项研究）[SMD = 0.99, 95% CI (0.43, 1.55)] 和 TEAS（1项研究）[SMD = 1.74, 95% CI (1.07, 2.42)] 显示出显著的组间差异。元回归未发现显著关联。*MAS* 基于干预后数据，仅有来自早期亚急性期的研究。合并分析未显示痉挛程度存在显著的组间差异。在基于模态的亚组分析中，tDCS亚组（2项研究）[SMD = 0.47, 95% CI (0.13, 0.82), I
2 = 0.0%] 显示出显著的组间差异。鉴于MAS量表方向，正的SMD表示痉挛评分更高。元回归未发现效应量与刺激模态存在显著关联。**发表偏倚** Egger检验未显示存在显著的发表偏倚证据（p > 0.05）。然而，鉴于某些结局的研究数量有限，该检验的统计功效有限，无法排除偏倚。漏斗图在FMA-UE上显得相对对称，而在其他结局上观察到一些不对称性，提示存在潜在的偏倚风险。**讨论** 这项针对RCTs的荟萃分析表明，NINS作为常规康复或假刺激的辅助手段，与亚急性期卒中患者上肢功能和日常生活活动能力的适度改善相关。然而，效应在不同结局中并不一致，例如在BBT和MAS等指标上未观察到显著获益。特别是，痉挛程度未显著改善的结果与既往Wang等人提出的NINS可能改善卒中后上肢痉挛的观点不同。总体而言，这些发现与既往支持NINS在卒中后康复中具有潜在但多变作用的系统评价基本一致。值得注意的是，效应的大小及其临床相关性仍不确定，特别是考虑到依赖标准化均数差（SMD）以及与既定最小临床重要差异（MCIDs）的不一致对应。大多数结局存在显著异质性，且未被亚组或元回归分析完全解释。这种异质性可能反映了临床和方法学的多样性，包括刺激参数（如强度、频率和持续时间）、患者特征（如病灶位置和严重程度）以及同时进行的康复方案的变异性。尽管亚组分析提示在早期和晚期亚急性期均存在潜在益处，这与该恢复窗口期神经可塑性增强相一致，但这些发现应谨慎解读。在不同刺激模态中，观察到的效应基于间接证据，且未进行正式的交互作用检验；因此，无法推断模态间的比较有效性。应承认几项局限性。首先，尽管进行了探索性分析，但显著的异质性仍然存在，限制了合并估计的稳健性。其次，某些亚组中的研究数量较少，降低了统计功效。第三，未进行亚组间的正式交互作用检验，限制了对亚组差异的解释。第四，许多研究中分配隐藏报告不充分，关键变量（如刺激参数和患者特征）报告不完整引入了潜在的偏倚风险。此外，安全性数据报告不一致，无法进行定量合成。依赖干预后数据也限制了对纵向恢复轨迹的评估。最后，纳入研究的地理集中性可能影响结果的普适性。与既往评价相比，本研究在方法学和临床贡献上有所推进。通过专门聚焦于亚急性期，它在神经可塑性的关键时间窗内提供了更有针对性的评估。纳入更广泛的刺激模态增强了证据基础的全面性。此外，更注重方法学的严谨性，包括结局方向性对齐和对SMD的谨慎解读。临床上，NINS可被视为康复的潜在辅助手段；然而，其在不同模态和结局中的有效性仍不确定。未来研究应优先考虑设计良好、样本量充足、报告标准化的试验，进行模态间的直接比较，并进行更长时间的随访，以明确治疗效果及其临床相关性。**结论** 总之，NINS作为常规康复或假刺激的辅助手段，可能与亚急性期卒中患者上肢功能和日常生活活动能力的适度、情境依赖性改善相关。然而，由于研究间存在显著异质性和方法学差异，这些效应的稳健性和临床相关性仍不确定，无法就不同刺激模态间的比较有效性得出确切结论。因此，当前证据应被视为探索性的。未来需要开展大规模、多中心、采用标准化干预方案和结局报告的RCTs，以明确NINS的治疗价值并优化其临床应用。
