阿尔茨海默病进展过程中，杏仁核中早期出现的、与性别相关的、且逐渐加重的蛋白质组失衡现象

《Biology of Sex Differences》：Early, sex-dependent and progressive proteomic imbalance in the amygdala during Alzheimer′s disease continuum

　　

摘要

背景

杏仁核参与情绪表达、记忆处理以及管理刺激输入。尽管在阿尔茨海默病（AD）的早期阶段就可见杏仁核萎缩，但初始神经病理学阶段中发生的分子机制仍不清楚。在本研究中，我们分析了AD-Braak I-II期和III-IV期患者的杏仁核区域蛋白质组变化，以更好地理解该区域早期的神经病理过程，并识别可能从疾病初期就开始受到影响的潜在靶点。

方法

使用Orbitrap Exploris 480质谱仪对24个来自非痴呆症患者（n=3F/5M）、AD-Braak I-II期（n=4F/4M）和AD-Braak III-IV期（n=4F/4M）的死后杏仁核样本进行了无标记定量蛋白质组学分析。数据分析采用MaxQuant和Perseus软件（双因素学生T检验；p<0.05）。Metascape和Ingenuity Pathway Analysis软件用于生物学解释。连接图平台用于药物再利用分析。其他脑区的转录组/蛋白质组数据来自AlzData、Neuropro和Agora数据库。

结果

与对照组相比，AD-Braak I-II期和III-IV期患者的杏仁核蛋白质组显示出渐进性的损伤，且不同Braak阶段之间的重叠部分很小。一些杏仁核差异表达蛋白（DEPs）已知与人Aβ斑块、APP或Tau蛋白相互作用，或在受AD影响的其他脑区中已在转录或翻译水平上被识别。有趣的是，女性杏仁核蛋白质组的损伤比男性更严重，并且每个AD阶段都有特定的蛋白质表达特征。将我们的性别依赖性差异蛋白质组数据集与其他脑区的转录组数据进行了比较，我们发现了与认知衰退和神经退行性变相关的潜在性别特异性蛋白。最后，基于杏仁核组学数据的药物重新定位分析表明，大多数小分子候选物具有神经病理阶段和/或性别特异性。

结论

AD早期和性别特异性的杏仁核蛋白质组失调强调了未来研究和临床试验中按性别进行分层的重要性，以便为两性开发有效的治疗策略。

通俗易懂的总结

杏仁核是参与情绪表达、记忆处理和管理传入刺激的大脑区域。在阿尔茨海默病（AD）的早期阶段就可见该区域萎缩，这表明杏仁核可能参与了该疾病的病理过程。然而，该区域早期发生的分子变化尚未完全明了。为此，我们分析了来自早期AD患者的死后杏仁核样本的蛋白质组。通过数据和分析，我们观察到该区域的蛋白质组损伤具有阶段依赖性和渐进性。我们检测到了一些已知与已知神经病理蛋白相互作用的差异表达蛋白，或者在其他脑区中也发生了改变。重要的是，按性别分层的数据显示，在AD进展过程中，女性的杏仁核蛋白质表达变化比男性更明显。将我们的结果与受AD影响的其他脑区的已发表数据进行了比较，我们发现了可作为认知衰退和神经退行性变生物标志物的性别特异性蛋白。最后，基于药物重新定位的方法提出了某些候选药物，这些药物在某一性别中比在另一性别或仅在一性别中更有可能有效逆转杏仁核的恶性AD特征。这些观察结果强调了在未来的研究中考虑性别差异的必要性，以开发更精确和有效的治疗AD的方法。

背景

杏仁核参与情绪表达、记忆处理以及管理刺激输入。尽管在阿尔茨海默病（AD）的早期阶段就可见杏仁核萎缩，但初始神经病理学阶段中发生的分子机制仍不清楚。在本研究中，我们分析了AD-Braak I-II期和III-IV期患者的杏仁核区域蛋白质组变化，以更好地理解该区域早期的神经病理过程，并识别可能从疾病初期就开始受到影响的潜在靶点。

方法

使用Orbitrap Exploris 480质谱仪对24个来自非痴呆症患者（n=3F/5M）、AD-Braak I-II期（n=4F/4M）和AD-Braak III-IV期（n=4F/4M）的死后杏仁核样本进行了无标记定量蛋白质组学分析。数据分析采用MaxQuant和Perseus软件（双因素学生T检验；p<0.05）。Metascape和Ingenuity Pathway Analysis软件用于生物学解释。连接图平台用于药物再利用分析。其他脑区的转录组/蛋白质组数据来自AlzData、Neuropro和Agora数据库。

结果

与对照组相比，AD-Braak I-II期和III-IV期患者的杏仁核蛋白质组显示出渐进性的损伤，且不同Braak阶段之间的重叠部分很小。一些杏仁核差异表达蛋白（DEPs）已知与人Aβ斑块、APP或Tau蛋白相互作用，或在受AD影响的其他脑区中已在转录或翻译水平上被识别。有趣的是，女性杏仁核蛋白质组的损伤比男性更严重，并且每个AD阶段都有特定的蛋白质表达特征。将我们的性别依赖性差异蛋白质组数据集与其他脑区的转录组数据进行了比较，我们发现了与认知衰退和神经退行性变相关的潜在性别特异性蛋白。最后，基于杏仁核组学数据的药物重新定位分析表明，大多数小分子候选物具有神经病理阶段和/或性别特异性。

结论

AD早期和性别特异性的杏仁核蛋白质组失调强调了未来研究和临床试验中按性别进行分层的重要性，以便为两性开发有效的治疗策略。

通俗易懂的总结

杏仁核是参与情绪表达、记忆处理和管理传入刺激的大脑区域。在阿尔茨海默病（AD）的早期阶段就可见该区域萎缩，这表明杏仁核可能参与了该疾病的病理过程。然而，该区域早期发生的分子变化尚未完全明了。为此，我们分析了来自早期AD患者的死后杏仁核样本的蛋白质组。通过数据和分析，我们观察到该区域的蛋白质组损伤具有阶段依赖性和渐进性。我们检测到了一些已知与已知神经病理蛋白相互作用的差异表达蛋白，或者在其他脑区中也发生了改变。重要的是，按性别分层的数据显示，在AD进展过程中，女性的杏仁核蛋白质表达变化比男性更明显。将我们的结果与受AD影响的其他脑区的已发表数据进行了比较，我们发现了可作为认知衰退和神经退行性变生物标志物的性别特异性蛋白。最后，基于药物重新定位的方法提出了某些候选药物，这些药物在某一性别中比在另一性别或仅在一性别中更有可能有效逆转杏仁核的恶性AD特征。这些观察结果强调了在未来的研究中考虑性别差异的必要性，以开发更精确和有效的治疗AD的方法。