三叉神经痛患者结构网络的患侧特异性改变：一项连接组学分析 三叉神经痛（TN）涉及白质完整性的破坏，但这些改变在疼痛侧特异性拓扑层面尚未明确定义。本研究探讨了TN患者结构网络架构及节点特性的偏侧化特征。

《Frontiers in Neuroscience》：Pain-side-specific alteration of structural networks in trigeminal neuralgia: a connectome analysis

　　

**目的：** 三叉神经痛（trigeminal neuralgia, TN）涉及白质完整性的破坏，但这些改变在疼痛侧特异性拓扑层面尚未明确定义。本研究旨在探讨TN患者结构网络架构及节点特性的偏侧化特征。**方法：** 研究人员从30名TN患者和20名匹配对照者的扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）数据中重建全脑结构网络（90 × 90 连接矩阵）。采用基于网络的统计（network-based statistics, NBS）方法检测异常连接子网络，并使用图论分析（graph theoretical analysis）描述全局和节点特性。分析旨在描绘患侧特异性的改变。**结果：** NBS分析揭示，结构连接性在多个功能网络中形成了子网络。在患侧，识别出一个涉及前扣带回（anterior cingulate gyrus, ACG）和中央后回（postcentral gyrus, S1）的子网络，表明TN刺激可能增强了与显著性（salience）和躯体感觉处理相关脑区间的结构连接，从而促进了疼痛感知和反应的加速。在非患侧，观察到视觉与注意相关脑区间的结构连接增强。第三个子网络的特征是纤维束连接性的广泛而非局灶性减少。然而，尽管存在这些局灶性改变，TN患者的全脑网络特性保持稳定，而包括楔叶（cuneus）、顶下小叶（inferior parietal lobule）和额上回（superior frontal gyrus）在内的多个脑区表现出节点特性的改变。**结论：** 研究人员应用NBS和图论分析调查了TN患者大脑结构网络的变化。分析揭示特定的子网络和关键节点可能受TN影响。同时确认TN患者患侧与非患侧的受累子网络存在显著差异。这些发现表明，这些特定的子网络和节点可能成为TN患者临床评估和干预的有价值的生物标志物。

三叉神经痛（TN）是临床常见的面部神经性疼痛综合征，其典型病理生理机制传统上被认为是血管压迫三叉神经根入脑干区（root entry zone, REZ）导致形态学改变。然而，越来越多的神经影像学证据表明，TN相关的异常并非局限于外周神经根，可能涉及大脑内部更广泛的结构和功能改变。为了全面刻画疾病负担下皮质内和半球间通路的改变，研究人员采用连接组学（connectomics）将全脑概念化为一个互联网络，从而能够描绘出人类大脑的结构连接模式。

基于网络的统计（network-based statistics, NBS）和图论（graph theory）是连接组学中广泛应用的方法学，尤其适用于刻画与神经系统疾病及慢性疼痛状态相关的复杂网络改变。然而，先前的影像学研究虽然揭示了TN患者脑网络在整合、分离和中心性等多个维度的异常，但关于结构连接异常的半球偏侧化（lateralization）特征仍未被充分阐明。因此，本研究旨在利用DTI数据，通过连接组学分析，揭示TN患者大脑结构网络改变的侧别特异性模式及其潜在的神经生物学意义。

研究人员开展此项研究时，主要采用了以下技术方法。研究纳入了30名符合ICHD-3诊断标准的典型TN患者和20名健康对照者（HCs）。所有参与者均接受了高分辨率MRI扫描。结构网络构建基于3.0T MRI设备采集的DTI数据（b值分别为0和800 s/mm²，64个方向），并使用FSL软件库进行预处理，包括校正涡流和头动伪影。全脑结构连接通过PANDA工具包中的确定性纤维追踪算法（FACT算法）重建，使用自动解剖标记图谱（Automated Anatomical Labeling, AAL90）将大脑划分为90个脑区作为网络节点，并计算脑区间纤维数量（FN）矩阵作为连接指标。为分析偏侧化，研究人员采用了“侧翻”策略：将左半球定义为“患侧”，右半球定义为“非患侧”。对于左侧疼痛患者，保持其原始左右方向；对于右侧疼痛患者，其结构连接矩阵被镜像翻转，将右侧相关区域映射到左侧（患侧）。数据分析核心方法包括：使用NBS（主要阈值t=2.1，通过5000次置换检验进行多重比较校正，FWE校正p<0.05）识别组间差异显著的连接子网络；以及图论分析，将连接矩阵在预设的稀疏度范围（10%-40%）内二值化，计算全局和节点特性（如聚类系数、最短路径长度、局部效率等），并采用面积下曲线（AUC）法和置换检验（1000次）进行组间比较，节点水平结果使用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR，q<0.05）校正。

研究结果揭示了TN患者脑结构网络的特征性改变。在人口学与临床特征方面，30名TN患者与20名HCs在年龄和性别上匹配良好。患者病程中位数为42个月，疼痛强度评分（Barrow Neurological Institute, BNI）中位数为4级。

**全脑连接图谱**。NBS分析发现了三个与健康对照组相比在TN患者中表现出显著差异的子网络（p<0.05，FWE校正）。第一个子网络（网络1）显示在TN患者的患侧（经侧翻后统一为左半球）连接性增强。该网络包含6个节点，主要涉及背外侧额上回（SFGdor）、前扣带回（ACG）、内侧扣带回和旁扣带回（DCG）、中央后回（PoCG）、楔前叶（PCUN）和中央旁小叶（PCL）。这些节点通过6条连接边相互连接，形成额-扣带-顶叶环路。这一模式表明，TN刺激可能增强了与显著性网络（salience network, SN）、默认模式网络（default mode network, DMN）、执行控制网络和感觉运动网络相关区域间的结构耦合。其中，ACG作为SN的核心组成部分，在疼痛相关注意、情绪处理和下行疼痛调节中扮演关键角色，并可能在该子网络中起到枢纽作用，促进注意和执行资源对伤害性输入的快速整合与调节。中央后回是初级躯体感觉皮层（S1）的核心枢纽，负责处理疼痛的感觉辨别成分；楔前叶作为DMN的核心枢纽，其连接增强可能反映了疼痛感知与行为准备之间通路的优化。

第二个子网络（网络2）显示在TN患者的非患侧连接性增强。该网络包含4个节点，主要位于枕中回（MOG）、梭状回（FFG）、顶上回（SPG）和顶下小叶（IPL），通过3条边连接，形成枕-顶叶网络。这一发现提示非患侧视觉通路与背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）间的结构协调性增强，可能与慢性疼痛中观察到的注意偏向和对疼痛相关线索的过度警觉有关。

第三个子网络（网络3）表现为TN患者双侧白质连接性广泛减弱。该网络包含30个节点和29条连接边，广泛分布于额叶、颞叶、顶叶、枕叶、扣带-边缘系统及纹状体等区域。这表明TN相关的结构损害可能超越局灶性疼痛处理网络，涉及更广泛的大脑网络完整性下降，可能与慢性疼痛相关的认知功能下降或加速脑老化有关。

**网络特性分析**。尽管存在上述局灶性改变，图论分析显示TN患者与HCs在全局网络特性上无显著差异，包括全局/局部效率、小世界特性（聚类系数、特征路径长度、归一化聚类系数γ、归一化路径长度λ及小世界指数σ）均保持稳定。然而，在节点水平上观察到显著改变。与HCs相比，TN患者在患侧的顶下小叶（IPL.pain）节点最短路径长度显著增加（p_FDR=0.035）；在非患侧的背外侧额上回（SFGdor.non_pain）和患侧的楔叶（CUN.pain）节点聚类系数显著降低（p_FDR分别为0.036和0.012）；在患侧的楔叶（CUN.pain）节点局部效率也显著降低（p_FDR=0.027）。这些发现提示，TN患者的脑网络虽然保持了整体架构，但关键节点的局部拓扑属性（如信息整合效率、容错能力）发生了特异性重塑。例如，患侧楔叶节点属性的改变可能反映了该区域在慢性疼痛状态下的结构脆弱性。

在探索性亚组分析中，按BNI疼痛强度评分（3-4级 vs. 5级）分层后，主要分析中发现的显著节点特性在不同严重程度亚组间未见显著差异，表明这些发现并非仅由最严重疼痛亚组驱动。

**讨论与结论**。本研究结果支持将TN视为一种中枢网络疾病，而非仅仅是外周神经根压迫的结果。患侧增强的额-扣带-顶叶子网络可能代表了疼痛加工和行为反应准备的通路优化；非患侧增强的枕-顶叶子网络可能与注意偏向机制相关；而广泛的连接性减弱则提示了更深层的网络完整性损害。从临床角度看，这些特定的子网络和节点（如ACG、楔叶）有望成为TN临床评估、早期诊断和疗效监测的生物标志物。研究建议应采用DTI等多模态影像技术早期评估TN患者白质连接状态，并考虑采取药物治疗、手术、神经调控及认知干预等多维策略进行干预，以期改变疾病进程，防止网络连接的进一步恶化。

**结论**。本研究应用NBS和图论分析，探究了TN患者大脑结构网络的改变。研究识别出与TN相关的特定子网络，并揭示了患侧与非患侧之间显著的差异。这些差异主要涉及多个脑网络，包括与显著性处理、感觉运动整合、注意和视觉处理相关的网络，同时伴随着全局网络连接性的普遍减弱。基于这些观察，研究者提出，所识别的子网络和节点不仅有望成为潜在的生物标志物，也应被视为TN患者临床评估和积极管理的关键要素。