《Frontiers in Neuroscience》：Multimodal imaging-based targeting approach for network-level brain stimulation
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摘要
引言：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）对神经网络的影响机制尚未得到充分阐明。本文提出一种前瞻性、基于经验信息、多模态功能磁共振成像（functional magnetic res
摘要
引言：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）对神经网络的影响机制尚未得到充分阐明。本文提出一种前瞻性、基于经验信息、多模态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）框架，用于指导未来聚焦性tDCS-fMRI研究中的刺激靶点选择及基于假设的数据分析。
方法：研究人员采用37名健康个体的数据对该方法进行说明，这些受试者来自两项tDCS-fMRI研究（女性19名；平均年龄 ± 标准差 = 25.8 ± 5.9），均在同一台扫描仪上采集，并接受安慰剂tDCS（placebo-tDCS）。受试者完成了2次静息态（resting-state, RS）扫描和2次任务态fMRI扫描〔物体-位置记忆（object-location memory, OLM）或图片-伪词联结学习（associative picture-pseudoword learning, APPL）实验〕。基于种子点的RS分析用于识别起始于聚焦性tDCS靶区〔右枕颞皮层（right occipito-temporal cortex, rOTC）；左腹侧下额回（left ventral inferior frontal gyrus, lvIFG）〕的功能网络，并采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）评估其重测信度（test-retest reliability, TRR）。Dice系数用于量化种子RS网络与任务诱发活动之间的重叠，以识别在靶区下游网络效应作用下可能受影响的任务激活区域。
结果：基于种子点的分析识别出具有高度可靠性的腹侧视觉-边缘网络（rOTC）和语言相关网络（lvIFG），其中72%–77%的体素表现出良好至极佳的TRR（ICC ≥ 0.75）。RS分析所识别的网络体素中，仅有一部分与实验范式诱发的活动发生重叠（范围7.5%–55%）；其中，OLM的对应程度更高（Dice：0.249–0.349；APPL：0.065–0.106）。因此，潜在tDCS网络效应的程度随靶区、其功能网络范围及任务特异性活动模式而显著变化。对应程度还进一步受到任务态分析中所选关注对比（contrasts-of-interest）的影响；控制条件越保守，重叠越少。
结论：总之，本研究建立了一种具有原则性的多模态fMRI框架，弥合了神经调控研究中的关键空白。通过整合可靠的内在连接图谱与任务诱发活动模式，该方法可前瞻性识别聚焦性脑刺激的网络层面靶点，并为tDCS-fMRI分析生成研究假设。该方法将研究逻辑从刺激孤立脑区转向在预定义功能通路内战略性靶向关键节点。
本文发表于《Frontiers in Neuroscience》，核心目标是为聚焦性经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）联合功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究建立一种可前瞻应用的网络靶向分析框架。研究背景在于，尽管tDCS已被广泛用于调节运动与认知功能，但其对大尺度神经网络的作用路径仍不清楚。以往研究常采用传统大电极刺激方案，电流扩散范围较大，难以区分观测到的脑功能变化究竟来自局部刺激位点的直接作用，还是来自广泛电流传播及其诱发的远隔网络效应。因此，在聚焦性tDCS逐渐发展、刺激定位精度提高的前提下，如何在实验开始前识别最可能产生网络层面调控效应的刺激靶点，并在成像分析中形成有依据的假设，成为神经调控研究中的关键问题。
基于这一问题，研究人员提出了一种跨模态、多步骤的分析思路：首先利用静息态fMRI（RS-fMRI）描绘候选刺激靶区所对应的内在功能网络；其次利用任务态fMRI（task-fMRI）识别具体认知任务所激活的脑区；最后量化二者之间的空间重叠，以此判断任务相关脑活动中哪些部分最可能成为聚焦性tDCS网络传播效应的潜在底物。为说明该框架的可行性，研究人员整合了37名健康年轻至中年受试者的数据，这些受试者来自两个同一平台采集的安慰剂tDCS-fMRI项目：一项评估物体-位置记忆（object-location memory, OLM），另一项评估图片-伪词联结学习（associative picture-pseudoword learning, APPL）。两个任务分别对应两个功能明确、空间上相互分离的候选刺激靶区，即右枕颞皮层（right occipito-temporal cortex, rOTC）与左腹侧下额回（left ventral inferior frontal gyrus, lvIFG）。
主要技术方法概括如下：研究样本来自正在开展的多中心交叉设计tDCS-fMRI研究准备阶段，全部为健康、右利手、德语母语受试者。研究人员采用基于种子点的RS-fMRI连接分析识别rOTC与lvIFG的全脑功能网络，并以组内相关系数ICC(3,k)评估两次扫描间的重测信度；采用广义线性模型（GLM）分析OLM与APPL任务激活图；以Dice相似系数和灰质掩膜内体素级t值皮尔逊相关衡量静息网络与任务激活的空间对应关系；同时以累积链接混合模型（CLMM）评估安慰剂聚焦tDCS相关不良反应。
研究结果部分可概括如下。
Resting-state functional connectivity
研究人员首先描绘了两个候选刺激靶区的静息态功能连接网络。rOTC作为种子点时，识别出一个腹侧视觉-边缘网络，覆盖枕叶、颞叶、顶叶、额叶、皮层下区及小脑，尤其与右侧枕梭状回、左侧枕极、双侧上颞回、颞梭状皮层、双侧杏仁核及海马旁回存在显著正连接。这表明rOTC并非孤立处理节点，而是嵌入一个与物体识别和情境记忆整合相关的分布式网络。以lvIFG为种子点时，则识别出偏左侧化的语言-语义控制网络，涉及上颞回、角回、缘上回、梭状回、楔前叶、丘脑、尾状核、海马及扣带皮层等区域，支持词汇、语音及概念信息整合。两类网络均经严格的簇水平家族错误率校正（family-wise error, FWE）。
Reliability of seed-based functional networks
在完成网络识别后，研究人员进一步评估这些网络跨时点的稳定性。结果显示，rOTC网络在16,067个体素中的ICC均值为0.70，中位数为0.74，72.0%的体素达到良好至极佳信度，最高可靠性主要集中在梭状回及外侧枕叶皮层。lvIFG网络在17,216个体素中的ICC均值为0.74，中位数为0.76，77.3%的体素达到良好至极佳信度，高可靠性集中在语言网络核心区域。该结果说明，基于种子点的RS-fMRI能够稳定刻画候选刺激靶区的内在功能网络，因而适合用作网络靶向和假设生成的基础。
Task-based fMRI
在任务态分析中，OLM任务相对于隐式基线（Learning > Implicit baseline）激活了较广泛的网络，包括左侧内侧颞叶、额顶叶区域及双侧皮层下结构，符合空间记忆学习的加工需求；而相对于控制条件（Learning > Control）时，激活模式更聚焦，主要位于双侧腹侧视觉通路中的颞枕梭状皮层、海马旁回、外侧枕叶皮层、右侧感觉运动皮层、双侧楔前叶及皮层下结构。APPL任务相对于隐式基线激活了外侧枕叶、梭状回、舌回、顶上小叶、岛叶以及双侧小脑等区域，反映新词联结学习需要较广泛的视觉、控制和语言相关加工；而相对于控制条件时，激活则更集中于双侧认知控制区域，包括辅助运动区（supplementary motor area, SMA）、旁扣带回、双侧岛叶和左侧中央前回，更能体现成功编码相关过程。
Overlap between intrinsic functional networks and task-evoked activation
本研究最关键的结果来自静息态网络与任务激活的重叠分析。对于rOTC网络与OLM任务，研究人员发现两种对比下均存在显著正向空间相关，说明任务中激活更强的体素往往也与rOTC具有更强的内在功能连接。在Learning > Control对比中，4,198个任务激活体素中有1,571个与8,426个体素构成的rOTC网络重叠，Dice系数为0.249；在Learning > Baseline对比中，18,133个任务激活体素中有4,639个落在rOTC网络内，Dice系数提高至0.349。该结果提示，rOTC及其下游视觉-边缘网络可能为OLM相关聚焦刺激的良好网络级靶标。相比之下，lvIFG网络与APPL任务的重叠较弱。APPL > Control时，仅407个任务激活体素与11,082个体素的lvIFG网络重叠，Dice系数为0.065；APPL > Baseline时，重叠体素为1,479个，Dice系数为0.106。尽管整体空间重叠较低，但其中仍包含前额叶、前运动皮层和岛叶等对语言学习具有关键意义的区域，因此仍可为后续tDCS-fMRI研究提供高度具体、可检验的假设。
Adverse effects
在148次扫描中，不良反应以疲劳、疼痛、灼热感、温热感、瘙痒和金属味最常见，其中疲劳最频繁。累积链接混合模型分析显示，不同刺激组别（lvIFG或rOTC）及不同会话之间，不良反应强度无显著差异，也未见组别与会话的交互作用，说明安慰剂聚焦tDCS方案在重复测量中具有较好稳定性与可耐受性。虽然存在一定不适，但所有受试者均完成实验流程。
讨论部分指出，这一框架的创新点不在于单纯使用静息态连接或任务态激活，而在于将二者纳入同一前瞻性分析管线中，以识别“既属于目标种子网络、又在具体任务中被招募”的区域。研究结果表明，潜在tDCS网络效应并不会遍及整个种子网络，而往往只作用于其中与当前任务状态相交的部分；此外，这种相交程度还受到任务对比方式影响，使用更严格的控制条件会减少重叠范围。因此，未来tDCS-fMRI研究在设计刺激靶点与分析策略时，应同时考虑靶区本身、靶区所属网络范围、任务诱发活动分布，以及所选统计对比的保守程度。作者同时强调，该框架目前是在健康年轻人、小样本条件下完成的方法学验证，后续仍需在更大样本、老年群体和临床人群中进一步检验，因为不同人群的内在网络组织和任务加工模式可能明显不同。
从意义上看，该研究推动了无创脑刺激（non-invasive brain stimulation, NIBS）研究从“单一区域刺激”转向“预定义功能通路关键节点靶向”的范式转变。该框架不仅能够用于实验前的靶点优选，也能够约束实验后的影像分析范围，从而提升tDCS-fMRI研究的解释力，并减少将电流扩散误判为网络调制的风险。
研究结论可译为：本研究建立了一种具有原则性的跨模态fMRI框架，填补了神经调控研究中的关键空白。通过整合可靠的内在连接图谱与任务诱发活动模式，该框架提供了一种可前瞻识别聚焦性无创脑刺激网络层面靶点的方法，并可为tDCS-fMRI研究中的数据分析生成假设。该方法为未来探索特定功能网络调制的研究奠定了基础，有望推动研究范式从刺激单个脑区转向靶向预定义功能通路。然而，仍需更大样本的后续研究进一步巩固这些初步发现。
