纳米NiFe2O4作为通用且可回收的催化剂：球磨条件下合成芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的高效方法

《Nanoscale Advances》：Nano-NiFe2O4 as a versatile and recyclable catalyst: an efficient protocol for the synthesis of aryl-1,2,4-triazolidine-3-thiones under ball milling conditions

　　

在本研究中，研究人员考察了纳米NiFe₂O₄在球磨条件下生产芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的催化效率。硫代氨基脲与多种底物（如芳基和杂芳基醛）的反应，在无溶剂球磨方法下，已被有效证明能高效生成相应的芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮。该工艺的特点是具有较高的EcoScale值和相对较低的E因子。本研究概述的方法遵循绿色化学的原则，包括优化的球磨条件、缩短的反应时间、提高的产物收率、催化剂的可回收性以及高原子经济性。

这项研究的主要内容在于开发并应用一种基于机械化学与纳米催化相结合的绿色合成策略，用于制备具有重要生物活性的杂环化合物。杂环化合物是天然产物、药物、农用化学品和功能材料中一类极其重要且丰富的有机分子。其中，含有氮和硫的杂环化合物因其广泛的生物功能和化学反应性而备受关注。三唑和三唑烷类似物在药物化学中扮演着关键角色，其结构的改变能显著影响其生物活性。因此，开发绿色、安全、友好的合成程序以满足对结构多样、具有生理活性的杂环化合物日益增长的需求至关重要。

芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮骨架是1,2,4-三唑的还原形式，包含一个硫羰基（C=S），它在氢键形成、生物相互作用以及金属配位中非常重要。含有此结构的化合物表现出卓越的药理活性，包括抗真菌、抗病毒、抗癌、抗结核和抗菌活性。硫和氮原子增强了它们的亲脂性，从而提高了其与生物靶标的结合能力。因此，它们是新药设计的良好候选模板。通过改变三唑烷环上5-芳基位置的电子和空间位阻特性，可以进一步增强其生物活性。芳环上的供电子或吸电子取代基会影响膜的通透性、受体亲和力以及代谢物的稳定性。因此，取代的5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮已成为新药开发中有趣的模型。许多研究证实了取代的三唑烷-3-硫酮类似物具有高效的抗菌和抗真菌效果。其中一些衍生物对多种曲霉菌、白色念珠菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长具有显著的抑制作用。硫羰基基团被认为通过螯合或共价相互作用干扰微生物的酶系统。此外，这些化合物还在包括肝癌、结肠癌、乳腺癌和肺癌细胞系在内的广泛人类癌细胞系中显示出强大的抗癌作用。其作用机制通常是诱导细胞死亡、阻滞细胞周期并抑制促进肿瘤生长的酶。杂环结构作为抗氧化剂，可清除自由基并减轻与癌症和神经系统疾病等慢性疾病相关的氧化应激。同时，1,2,4-三唑烷-3-硫酮类似物被用作抗炎和镇痛剂，通过阻断环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）途径发挥作用。一些衍生物已被证明对结核病和病毒有效，这突显了该骨架在医学中的重要性。这些多样化的生物活性实例凸显了开发有效合成方法以生产广泛的取代衍生物的必要性。

然而，取代的三唑烷-3-硫酮的合成传统上伴随着挑战，例如反应时间长、条件苛刻、大量使用溶剂、产率低以及催化剂无法重复使用。传统的加热系统需要高温和长时间的回流，消耗更多能量并导致不利的环境影响。这些局限性与绿色化学的原则形成了鲜明对比，后者强调利用无毒试剂、提高能源效率、最小化废物和使用可回收催化剂，这在可持续化学领域已非常明显。因此，必须开发既环保又经济可行的新合成方法，同时不影响操作效率和产品多样性。

机械化学，其主要形式是球磨，已成为合成有机化合物的一种强大且可持续的方法。在球磨过程中，通过研磨介质与反应物碰撞产生的机械能引发化学转化。这使得溶剂得以避免或仅限少量使用。这种减少溶剂使用的策略符合绿色化学价值观，并在过去几年中获得了显著的学术关注。与传统的液相合成相比，球磨的优点包括提高反应速率、改善产率、增加选择性和操作简便。此外，机械化学反应通常在室温下进行，减少能源使用，从而避免使用有害溶剂。这些特点使球磨成为生产具有生物活性的杂环物质的一种有吸引力的方法。

纳米催化与机械化学的结合在很大程度上使有机转化更可持续和高效。纳米催化剂比其块体类似物具有更多的活性位点、更大的表面体积比和更高的催化活性。磁性铁氧体纳米颗粒，包括NiFe₂O₄，是一类特别有吸引力的纳米材料；由于其高热稳定性、易于磁分离和有效的催化能力，近年来受到了广泛关注。尖晶石铁氧体纳米结构的NiFe₂O₄具有更好的磁性能、化学惰性和可重复使用性。因此，无需过滤或离心过程，因为使用外部磁场可以轻松将其从反应混合物中分离出来。此外，NiFe₂O₄还可以用作环境友好的催化剂，其磁性可回收性显著减少了催化剂的损失，并使其易于循环使用。无溶剂球磨过程产生的产品纯度极高，且对环境无影响。催化剂可以通过磁性过程轻松回收和再利用且活性没有明显损失，这证明了其经济和环境效益。

本研究旨在开发一种无溶剂的机械化学反应，利用镍铁氧体（NiFe₂O₄）纳米颗粒作为可回收催化剂，在球磨条件下形成取代的-5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮这一重要的生物骨架。与处理传统工艺的限制相比，该策略为合成提供了一条更高效、绿色和快速的替代途径。该方法利用机械能和纳米催化共同作用，激活反应物中的官能团并促进分子间相互作用，从而实现键的形成。NiFe₂O₄纳米颗粒具有表面Lewis酸位点，有助于缩合和环化过程，从而提高了产率并缩短了反应时间。

研究人员首先合成了NiFe₂O₄纳米颗粒。他们采用一种简便的溶胶-凝胶法，使用市售前驱体：六水合氯化铁（FeCl₃·6H₂O）、六水合氯化镍（NiCl₂·6H₂O）、蒸馏水和氢氧化钠。典型步骤是将0.2 M的氯化铁溶液（20 mL）和0.1 M的氯化镍溶液（20 mL）在80 °C下剧烈搅拌混合2小时。随后，增量加入0.3 M的NaOH直至pH达到12，形成棕色沉淀。然后通过离心分离沉淀，并在热风烘箱中于100 °C干燥4小时，接着在550 °C下煅烧6小时。纳米NiFe₂O₄催化剂的表征通过多种技术完成：X射线衍射（XRD）图谱证实了NiFe₂O₄的立方尖晶石结构，根据Scherrer公式估算的平均粒径为21.98 nm。高分辨透射电子显微镜（HRTEM）图像显示形成了球形纳米颗粒，平均粒径为27.21 nm。选区电子衍射（SAED）图谱进一步确认了其立方尖晶石结构。此外，能量色散X射线光谱（EDAX）分析证实了材料由Fe、Ni和O组成，无其他元素。扫描电子显微镜（SEM）图像也证实了球形颗粒的存在。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）中在630 cm^?1和532 cm^?1处的吸收峰归属于铁氧体四面体位的Fe–O键，而在873 cm^?1处的峰则归属于Fe–OH基团。

在成功制备和表征催化剂后，研究人员系统地优化了球磨条件下合成5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的反应条件。他们以苯甲醛与硫代氨基脲的反应为模型反应，考察了催化剂种类、催化剂用量、球磨时间、转速以及溶剂等因素的影响。结果发现，使用10 mol%的NiFe₂O₄纳米颗粒作为催化剂，在600 rpm的转速下球磨30分钟，可以获得高达97%的产物（3a）分离收率。相比之下，使用其他铁氧体纳米颗粒（如CoFe₂O₄、CuFe₂O₄、Fe₃O₄和ZnFe₂O₄）在相同条件下催化效率较低。在没有催化剂的情况下，反应则无法发生。此外，研究人员还将球磨法与传统的加热回流法进行了对比。在乙醇/水（1:1）混合溶剂中回流时，即使使用相同量的催化剂和更长的反应时间（最长至120分钟），产物的最高收率也仅能达到约56%，远低于球磨法。这表明机械化学方法在驱动反应方面具有显著优势。

在优化好的条件下，研究人员考察了该方法的底物普适性。他们使用一系列不同的取代芳香醛（包括带有给电子基团和吸电子基团的苯甲醛、杂芳醛）与硫代氨基脲或4-甲基硫代氨基脲反应，成功合成了14种取代的5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮衍生物（3a–3n），收率在86%至98%之间。反应后，通过外部磁场轻松回收纳米NiFe₂O₄催化剂，经过简单洗涤和干燥后即可用于下一次反应。所有产物均通过核磁共振氢谱（¹H NMR）、核磁共振碳谱（¹³C NMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和高分辨质谱（HRMS）进行了表征。

催化剂的可回收性和稳定性是该研究的重要方面。回收实验表明，在优化条件下，纳米NiFe₂O₄催化剂在首次使用时以97%的收率得到产物3a。该催化剂在连续三次重复使用后，产物收率仅出现轻微波动，保持了较高的催化活性。对回收后的催化剂进行HRTEM表征，其平均粒径为28.10 nm，与新鲜催化剂相近，表明其结构稳定性良好，至少在四个反应循环内保持稳定。然而，当尝试将该方法扩展到环酮和芳酮时，未能获得相应的产物，这可能是由于酮中羰基碳的亲电性较低所致。

研究人员提出了一个合理的反应机理。纳米NiFe₂O₄表面的Lewis酸位点（Ni²⁺/Fe³⁺）首先与苯甲醛的羰基相互作用，使其活化，增强了羰基碳的亲电性，从而使其更易受到硫代氨基脲末端氨基（–NH₂）的亲核进攻。脱水后生成亚胺中间体。球磨过程中的机械力促进了游离水的分离，使缩合平衡向产物合成方向移动，无需外加热或有机溶剂。随后，硫代氨基脲的氮原子对亚胺碳进行分子内亲核进攻，导致环化。最终经过互变异构和重排，得到取代的-5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮。

为评估该工艺的绿色化学属性，研究人员计算了多个绿色指标，包括EcoScale、E因子和原子经济性。所有产物的EcoScale值均超过80分，表明该工艺具有高可持续性评级。以合成化合物3a为例，计算出的E因子为0.13，这是一个非常低的数值，意味着每生产1公斤产品仅产生0.13公斤废物，显著优于许多传统方法。这些结果证实了该机械化学协议符合绿色化学原则，具有高效、环保的特点。

总之，本研究成功地将纳米NiFe₂O₄作为可回收催化剂与球磨技术相结合，开发出一种用于合成5-芳基-1,2,4-三唑烷-3-硫酮的直接且经济高效的方法。该策略通过活化羰基官能团，引发一系列反应，实现了缩合和亲核进攻以完成环化。当前方法实现了高转化率（30分钟内完成）、高分离收率（86-98%）和催化剂的可重复使用性；球磨技术使得高产率方案得以快速进行。该研究为合成具有潜在生物活性的杂环化合物提供了一种可持续且高效的替代方案，并展示了纳米催化与机械化学协同作用在绿色有机合成中的应用前景。该论文发表在《Nanoscale Advances》上。