《Advances in Urology》：Baseline Predictors of Perineural Invasion and Their Relationship With Adverse Histopathological Findings in Radical Prostatectomy Specimens in Prostate Cancer Patients
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引言：神经周围侵犯（PNI）是前列腺癌（PCa）患者接受根治性前列腺切除术（RP）后的一个独立预后因素，尽管各研究结果仍不一致。研究人员旨在确定与RP标本中PNI发生相关的基线因素。方法：对2012年至2022年间在本机构接受RP的921名PCa患者进行了回顾
引言：神经周围侵犯（PNI）是前列腺癌（PCa）患者接受根治性前列腺切除术（RP）后的一个独立预后因素，尽管各研究结果仍不一致。研究人员旨在确定与RP标本中PNI发生相关的基线因素。方法：对2012年至2022年间在本机构接受RP的921名PCa患者进行了回顾性分析。研究人员分析了基线预测因素和组织病理学PNI状态。患者被分为PNI阳性组（n = 838）和PNI阴性组（n = 83）。结果：在人口统计学变量中，前列腺癌家族史（p = 0.001）和其他癌症家族史（p = 0.001）与PNI相关。包括诊断时平均前列腺特异性抗原（PSA）——平均活检PSA（p < 0.001）、平均术前PSA（p < 0.001）、前列腺体积（PV）（p = 0.034）和活检格里森分级组（GG）（p = 0.043）在内的多个临床病理变量显示与PNI相关。相反，包括术前睾酮、白蛋白、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞和血红蛋白在内的其他血清参数均未显示出与PNI的相关性。逻辑回归分析显示，前列腺癌家族史降低了PNI的风险（比值比[OR] = 0.373）。结论：研究人员发现PNI与已知的预后因素（活检PSA、术前PSA和活检GG）以及其他变量（PV、前列腺癌家族史和其他癌症家族史）存在关联。
前列腺癌（PCa）是全球118个国家男性中最常被诊断出的癌症，发病率在世界各地区间从每10万男性6.3例到83.4例不等。值得注意的是，发达国家的死亡率始终较高，而在发展中国家，这一趋势正在上升。近几十年来，接受根治性前列腺切除术（RP）的男性比例逐渐增加，尤其是在高危PCa患者中。对于预期寿命超过10年的局限性疾病患者，RP仍然是主要的标准治疗方式。然而，RP术后可能发生生化复发（BCR），而神经周围侵犯（PNI）是BCR的独立预测因子，同时还有其他公认的不良预后指标，包括病理T分期（pT）、格里森评分（GS）、手术切缘阳性（PSM）和淋巴血管侵犯（LVI）。尽管如此，PNI的预后作用存在争议，因为一些研究仅在单变量分析中观察到PNI与BCR之间存在关联。另一项研究提出，定量描述（包括区分单灶性和多灶性PNI）对于预测PNI结果至关重要。此外，有研究报告称PNI的预后价值在器官局限性PCa病例（pT2）中不明显，而其他研究则强烈否认RP后PNI与BCR之间存在任何关联。研究结果的差异因PNI缺乏共识定义、用于分析的样本类型差异（包括不同的活检技术和RP标本）以及PNI报告方法的差异（定性与定量）而变得复杂。这种不确定性可能解释了为什么专注于PSM和GS等预后因素的文章较多，而探索PNI的研究相对较少。本研究是研究人员先前展示的初步发现的实质性扩展版本，并对PNI在PCa中的预后意义进行了更详细的分析。
研究的主要目标是调查各种基线预测因素，并确定它们与RP后组织病理学检查中观察到的PNI的潜在关联。此外，该研究旨在评估PNI与其他组织病理学发现的关系。这项研究的结果有望帮助识别RP标本中PNI风险升高的个体。
研究人员进行了一项分析性横断面研究。数据从2012年至2022年间在波兰弗罗茨瓦夫大学医院接受RP的患者中回顾性收集。总共有921名患者符合纳入标准。所有患者在入院时前瞻性获得了知情同意，同意内容包括RP手术以及将临床和病理数据用于研究目的。
研究人群包括921例病例，根据RP标本中的PNI状态分为两组：PNI阴性组——83名患者（9%）和PNI阳性组——838名患者（91%）。病理数据由两名经验丰富的泌尿病理学家（Agnieszka Ha?oń和Maciej Kaczorowski）从存档的病理报告中回顾性提取。研究人群包括接受新辅助激素治疗和术前计算机断层扫描怀疑存在临床淋巴结阳性（cN+）的患者。排除标准包括PNI状态未知——95名患者。分析的临床病理术前数据包括年龄、体重指数（BMI）、通过磁共振成像（MRI）测量的前列腺腺体体积（PV）、活检格里森分级组（GG）、前列腺癌和其他癌症家族史、年龄调整的查尔森合并症指数（ACCI）、吸烟习惯、活检前的PSA水平，以及术前PSA、睾酮、白蛋白、血小板计数（PLT）、中性粒细胞、淋巴细胞和血红蛋白水平。研究人员将ACCI数据分为三组。组织病理学检查的解读（包括PSM、前列腺外侵犯（EPE）、LVI、pN、pT和GG）在术后约1个月获得。2014年之前病例的GG是根据从原始病理报告中提取的信息，从原始GS追溯转换而来的。活检PSA是指在决定进行进一步诊断评估（包括活检和多参数磁共振成像（mpMRI））时测量的PSA水平。术前PSA在术前一天测量，术后PSA在术后3至6周内测量。
收集的数据包括患者的后续临床状况，以及与术后随访相关的数据和测试结果。中位随访期为42个月，范围从3到102个月。本研究中使用的术后数据包括术后PSA值，提供了手术肿瘤清除的生化测量。BCR被定义为术后PSA ≥ 0.2 ng/mL，并由第二次连续值确认。
手术样本的收集和处理遵循既定的斯坦福方案指南。它们最初保存在中性缓冲福尔马林溶液中，然后包埋在石蜡中。随后，组织样本使用切片机切片，并使用苏木精和伊红（H&E）染色。然后，经验丰富的泌尿病理学家评估载玻片，应用标准化的报告系统来记录其发现。在RP时获取的标本进行分级、pT分期，并检查PSM、前列腺外延伸（EPE）、LVI的存在以及PNI。PNI被定义为腺癌完全环周侵犯周围神经结构。如果进行了淋巴结清扫，则评估淋巴结状态。发现淋巴结转移的病例被分类为pN1。
统计计算使用Statistica 13.3.721.0完成。描述性定量数据报告为均值 ± 标准差（SD），定性数据以百分比报告。使用Shapiro-Wilk检验验证连续变量的分布，并使用Levene检验验证这些变量的方差相等性。使用卡方统计量和Fisher精确检验评估PNI与其他临床病理因素在分类变量上的关系，使用Mann-Whitney U检验评估非参数连续变量。对于多变量分析，使用二元逻辑回归。这使研究人员能够识别作为PNI最强预测因子的显著基线因素。考虑的因素包括：术前PSA水平、PV、活检GG、前列腺癌家族史和其他癌症家族史。由于数据不完整，该组包含127名患者。GG和pT被分为两组。第一组由GG2或更低的患者组成，第二组由GG3或更高的患者组成。同样，pT被二分，一组包括pT2患者，另一组包括pT3及更高的患者。在逻辑回归模型中，用于GG的包含597名患者，用于pT的包含601名患者。p值 < 0.05被认为具有显著性。
表1展示了921名患者整个队列的人口统计学和临床病理学特征。表中显示了每个表可用数据的患者数量（n）。
表2说明了PNI与各种基线特征以及血液参数之间的相关性。在921个RP标本中，PNI阳性率为91.0%，阴性率为9.0%。前列腺癌（p = 0.001）和其他癌症（p = 0.001）家族史与PNI发生率显示出显著相关性。因此，前列腺癌和其他癌症家族史仍然是唯一与RP病理测试中PNI显著相关的人口统计学特征。
具有统计学意义的RP临床病理特征包括活检PSA、术前PSA、PV、术后PSA、活检GG、RP GG和ACCI。PNI阳性患者的活检PSA（p < 0.001）和术前PSA（p < 0.001）更高。PNI阳性患者的PV更低（p = 0.034）。最后，比较两组时，活检GG差异具有统计学意义（p = 0.043）。PNI阳性和PNI阴性患者之间的术前ACCI评分差异不显著（p = 0.732）。
血液参数，包括术前睾酮（p = 0.265）、白蛋白（p = 0.119）、PLT（p = 0.655）、中性粒细胞（p = 0.275）、淋巴细胞（p = 0.515）和血红蛋白（p = 0.619），均未显示出显著性。
表3展示了与PNI相关的术后特征。术后PSA水平的差异显著（p = 0.003）。RP GG和EPE与PNI的关联很强（p < 0.001）。LVI（p < 0.001）、PSM（p < 0.001）、pN（p = 0.013）和pT（p < 0.001）也具有统计学显著性。
本研究使用反向消除法进行了二元逻辑回归。旨在确定哪些基线因素影响组织病理学检查中PNI的风险，如表4所示。研究人员发现，前列腺癌家族史降低了最终病理检查中PNI的风险（p = 0.004，比值比[OR] = 0.373）。
PNI是PCa中公认的预后因素。在本研究中，PNI阳性病例的高比例（91%）可能降低了统计功效并限制了研究结果的可推广性。这种不平衡引入了偏差，可能使结果偏向PNI阳性疾病的特征。它可能阻碍识别独立的基线预测因子，反映了这一高危人群的总体疾病严重程度和病例组合。因此，需要未来使用更平衡的样本或使用匹配或加权等方法的研究来证实这些发现。尽管如此，PNI是PCa中常见的病理特征，在多项研究中持续报告。一项最近的荟萃分析表明，超过一半的PCa患者可能呈PNI阳性，一些报告指出在某些队列中比例高达80%-90%。为了最大化样本量并提高分析的统计稳健性，研究人员纳入了接受新辅助激素治疗的患者。然而，新辅助治疗可能诱导前列腺组织形态学改变、减少肿瘤体积或模糊PNI，这可能影响PNI的评估并混淆观察到的关联。
人口统计学风险因素方面，前列腺癌或其他癌症家族史与PNI显著相关（p = 0.001）。令人惊讶的是，逻辑回归显示有前列腺癌家族史的患者PNI阳性的风险更低。值得注意的是，这是在多变量模型中唯一保持统计学显著性的因素。近期报告前列腺癌家族史男性预后较好的研究很少，通过筛查早期发现更常被引用为原因，而非生物学因素。这表明这些患者的手术往往在疾病较早阶段进行，这可能降低PNI风险；然而，本研究中未证实这种关系。其他研究人员指出PCa患者生存结果（无论好坏）存在家族相似性，表明可能存在遗传联系。然而，特定基因及其与PNI的联系仍在研究中。这一发现应谨慎看待，因为研究人员组中只有14名患者为PNI阴性，限制了分析的强度。此外，许多家族史数据不完整（前列腺癌病史缺失57.8%，其他癌症缺失78.6%）。这些缺失意味着随着数据的更完整，结论可能会改变。年龄与PNI无关，与其他研究一致，尽管一些研究报告了最年轻和最年长患者之间的差异。同样，BMI也与PNI无关（p = 0.242）。虽然高BMI在一些研究中与更差的癌症结果（如BCR）相关，但在不同人群中的结果各不相同。总的来说，在此背景下，年龄和BMI似乎都无法帮助预测PNI。
在研究人员的数据中，PNI患者的活检和术前PSA均显著更高（两者p < 0.001）。这与大多数报告一致，尽管Saeter等人发现与PSA无关。研究人员还观察到更高的活检GG与PNI相关（p = 0.043），这与更具侵袭性的肿瘤侵犯神经的观点一致。
没有常规的血液标志物预测PNI。研究人员发现术前实验室检查（白蛋白、睾酮、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞和血红蛋白）在PNI阳性和PNI阴性患者之间没有差异。这与Kokenek-Unal和Findik以及Kim等人的结果一致（无睾酮关联），尽管Wang等人确实报告了与PLT的关联。总的来说，这些结果表明标准的血液参数不是PNI的可靠临床预测因子。
PNI在RP术后比腹腔镜RP（LRP）术后发生率更高是出乎意料的，因为患者并未根据术前信息被分配到特定的手术方式。因此，这一观察结果可能受到其他混杂变量的影响。
研究人员分析了术后因素，如PSA、RP GG、EPE和LVI与PNI的关系。术后PSA升高与PNI显著相关（p = 0.003）。先前的文献记录了术前PSA与PNI之间的关联，但据研究人员所知，这是首次报告术后PSA水平与PNI之间的联系。然而，许多患者在随访时无法回忆起他们的PSA，导致该参数的数据缺失。因此，需要进一步使用更完整随访数据的研究来阐明这种关系。RP GG也显示出与PNI的强相关性（p < 0.001）。与Wu等人类似，研究人员发现PNI阳性最常见于GS 3+4的患者。在研究人员的研究中，35.1%的PNI阳性患者为GS 3+4。在PNI阳性患者中，GS 4+3病例在研究人员的队列中占26.4%，而在Bostwick等人的研究中为10.9%。这些发现突出了更高GS与PNI之间的联系。与先前的报告一致，在单变量分析中PNI与EPE相关（p < 0.001）。这支持了PNI反映更晚期局部肿瘤病理的观点。在研究人员的患者中观察到LVI的比例为20.9%，与其他研究报告的11%-53%范围相似。研究人员发现LVI与PNI之间存在显著关联（p < 0.001），这证实了一些早期的发现。然而，其他研究未观察到这种关联。一项最近的荟萃分析全面总结了与RP标本中LVI相关的基线因素，包括PNI。这些关系可能归因于它们与侵袭性肿瘤生物学的共同联系，而非PNI的直接作用。
研究人员队列的PSM率（53.7%）和淋巴结转移率（21.3%）很高。这可能反映了许多病例的晚期性质：44.4%为病理分期pT3，44.0%有EPE，26.6%为高级别（GG 4-5）肿瘤。晚期和高GG显著增加了PSM和淋巴结转移的风险。例如，Panunzio等人发现PSM阳性患者比PSM阴性患者有更多pT3a（69.1% vs. 45.2%）和GG 5（60.1% vs. 50.9%）疾病，以及更高的淋巴结受累率（14.1% vs. 9.4%）。相比之下，前列腺切除术系列中的典型PSM率仅约为11%-37%，远低于研究人员的53.7%，凸显了研究人员队列的高风险特征。
研究人员的系列包括许多开放性前列腺切除术；微创方法（腹腔镜/机器人）通常导致更少的PSM。例如，Koizumi等人报告了PSM率：开放性27.6%，腹腔镜18.4%，机器人13.4%，一项多中心研究（n = 22,393）发现开放性手术的PSM率为22.8%，而腹腔镜和机器人手术约为13%-16%。因此，采用机器人手术可以降低研究人员人群的PSM率。然而，考虑到许多患者疾病晚期（EPE和淋巴结转移），即使最精确的手术技术也无法完全消除阳性切缘。
本研究的主要局限性是数据不完整，如表2所示，以及适用于多变量分析的病例数较少。这可能是由多种因素造成的，包括报告背景下的报告偏倚和与数据收集方法相关的信息偏倚。由于所有参与者均被诊断为PCa，对前列腺癌家族史的回忆由于个人相关性和对遗传风险的临床关注而更为突出，导致回忆偏倚。相反，其他癌症家族史是通过广泛、开放式问题收集的，这可能引入了工具偏倚，并由于记忆模糊或诊断不确定性而导致潜在的少报。此外，PNI阳性病例的高比例，加上家族史数据缺失，导致已知家族史的PNI阴性患者数量有限。这可能影响了组间观察到的显著差异。此外，出于后勤原因，一些患者无法在研究人员的实验室进行术后PSA测试。在这种情况下，PSA值是基于患者回忆获得的，这可能进一步降低了数据准确性。此外，较小的PNI阴性亚组也限制了回归分析的统计功效和有效性。第二个主要局限是缺乏BCR数据，无法对其影响进行深入分析，并降低了研究结果的临床相关性。此外，尽管机器人辅助手术的使用日益增加，但研究人员研究中的大多数手术是开放性进行的，其次是腹腔镜，没有机器人手术病例。这是一项回顾性、单中心研究。此外，还应注意的是，随访期较短，中位数为42个月。
由于数据不完整，研究人员在研究中使用了ACCI，承认D’Amico分类将是一个更合适且疾病特异性的风险分层系统。此外，数据是从原始病理报告中提取的，而不是通过载玻片重新评估，对于早期病例，原始GS必须追溯转换为GG。最后，如果将RP和LRP队列分别评估，结果可能更有意义且更具可比性。
该研究对PCa预后中PNI的传统观点提出了挑战，因为多变量分析质疑了其独立的预后价值。包括活检PSA、术前PSA、PV和活检GG在内的临床病理基线参数显示出与PNI的显著关联，为潜在的预测因子提供了见解。尽管确立基线发现与PNI之间的联系仍然具有挑战性，但它可以为风险分层和指导未来的临床决策提供关键数据。后续研究应旨在揭示与术前评估相关的PNI意义异质性的起源。值得注意的是，研究人员的研究首次确定了术后PSA水平与PNI之间的联系。
