中枢及外周联合脱髓鞘病（Combined Central and Peripheral Demyelination, CCPD）应用奥法妥木单抗（Ofatumumab）治疗的病例报告

《Immunity, Inflammation and Disease》：Case Report of Combined Central and Peripheral Demyelination: Treated With Ofatumumab

　　

背景与目的：中枢及外周联合脱髓鞘病（Combined Central and Peripheral Demyelination, CCPD）是一种罕见的自身免疫性疾患，特征为中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）与周围神经系（Peripheral Nervous System, PNS）同时或序贯出现脱髓鞘改变。CNS受累多表现为纵向广泛横贯性脊髓炎（Longitudinally Extensive Transverse Myelitis, LETM）及视神经炎（Optic Neuritis, ON），PNS受累常呈慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy, CIDP）。其病程可为单相或复发-缓解型，临床表现复杂多样。目前CCPD的治疗研究较少。研究人员报告两例CCPD确诊患者，总结其临床特征与症状，探讨CCPD新的治疗思路。 病例展示：研究人员报道两例呈复发-缓解病程的青年女性CCPD患者。首发肢体麻木无力经治疗有改善，随后出现视力障碍而复发。腰椎穿刺脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）分析示寡克隆区带（Oligoclonal Bands, OCB）阳性。神经传导研究（Nerve Conduction Studies, NCS）示多根神经运动传导速度显著减慢、远端潜伏期延长、传导阻滞及F波潜伏期延长。脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）见皮质、皮质下白质、脑干及脊髓多发长T2高信号病灶。急性期予静脉注射免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin, IVIG）联合大剂量甲泼尼龙（High-Dose Methylprednisolone, HDMP）后发作改善。缓解期起始奥法妥木单抗（Ofatumumab, OFA）治疗，其后患者病情稳定，无新发复发。 结论：CCPD属罕见临床病种，诊疗具相当挑战性。本病例提示奥法妥木单抗可作为CCPD患者潜在有效的治疗选择。

本研究发表于《Immunity, Inflammation and Disease》。

研究背景：中枢及外周联合脱髓鞘病（Combined Central and Peripheral Demyelination, CCPD）是指中枢神经系统（CNS）与周围神经系统（PNS）均发生免疫介导脱髓鞘的罕见疾病，CNS典型表现为纵向广泛横贯性脊髓炎（LETM）和视神经炎（ON），PNS典型表现为慢性炎性脱髓inating多发性神经根神经病（CIDP）。部分病例可检出抗神经束蛋白（Neurofascin, NF）155抗体，少数有感染或疫苗接种前驱史。该病可呈单相或复发-缓解病程，大样本流行病学资料匮乏，治疗证据多限于个案或小样本，急性期一线方案为大剂量甲泼尼龙（HDMP）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG），部分难治或复发病例报道使用利妥昔单抗（Rituximab）等抗CD20单克隆抗体。鉴于CCPD缓解期疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy, DMT）选择有限，研究人员报告两例青年女性CCPD患者在复发-缓解病程中使用全人源第二代抗CD20单抗奥法妥木单抗（Ofatumumab, OFA）维持治疗并获得无复发稳定期的经验，以期为CCPD的DMT提供新参考。

主要关键技术方法：研究为病例报告，纳入2023—2024年于北京大学深圳医院确诊的两例CCPD青年女性患者。临床评估包括扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分；脑脊液行常规、生化及寡克隆区带（OCB）检测，并行抗水通道蛋白4（AQP4）抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体、抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体及抗结/旁结蛋白抗体细胞基底分析法（Cell-Based Assay, CBA）；神经电生理检查行运动及感觉神经传导研究（NCS）及F波记录；影像学行脑部、颈髓及眼眶MRI（含FLAIR及增强序列），视觉功能评估含最佳矫正视力、光学相干断层扫描（OCT）、图形视觉诱发电位（VEP）及Humphrey视野检查；外周神经活检行右侧腓肠神经病理切片；外周血CD19⁺B细胞比例动态监测。急性期予HDMP联合IVIG冲击，缓解期予OFA皮下注射并随访观察临床及电生理稳定性。

研究结果：

2 Case 1 Presentation

病例1为36岁汉族女性，2006年曾患左眼视神经炎，2022年出现四肢对称性感觉运动障碍伴右侧面瘫，外院NCS符合CIDP（多灶性获得性脱髓inating感觉运动神经病亚型，MADSAM），脑及颈椎MRI未见异常，经IVIG及HDMP治疗后改善。2023年右眼视物模糊再发且近期有新冠感染史，眼科及VEP提示双眼视通路受损，脑及颈髓MRI见室周及颈髓T2/FLAIR高信号病灶，眶MRI见双侧视神经特别是右侧T2异常及强化，CSF见OCB阳性，抗AQP4、抗MOG、抗GFAP及抗结/旁结蛋白抗体均阴性，NCS仍示多神经运动传导减慢及传导阻滞，再次予IVIG及HDMP后视力改善（右眼至0.8）。1个月随访继续好转后启动OFA治疗，外周血CD19⁺B细胞降至0.02%。随访1年临床稳定，右眼视力维持1.0，左眼0.6，EDSS 1.5，NCS仍残留感觉运动传导速度减慢。

3 Case 2 Presentation

病例2为44岁汉族女性，2023年5月起左小指麻木渐进展至左手无力，同年10月出现右下肢麻木无力、足下垂及易绊倒，NCS示上肢运动传导速度明显减慢及运动传导阻滞（近端复合肌肉动作电位CMAP降幅＞39%—50%），符合MADSAM型CIDP，CSF见OCB（CSF多于血清），脑MRI正常，予IVIG及HDMP后肢体症状完全缓解并以小剂量泼尼松维持。2024年11月突发视力下降伴左手麻木，双眼矫正视力降至0.08，VEP示P100波潜伏期延长及波幅下降，重复腰穿OCB同前，CSF抗MOG抗体阳性（1:10），抗AQP4及抗GFAP阴性，NCS仍示运动传导减慢及传导阻滞，右胫神经F波潜伏期显著延长，右侧腓肠神经活检示轻度髓鞘减少及脱髓鞘，脑MRI见左侧顶叶、岛叶、颞叶、桥臂、左侧脑桥及右侧额叶T2/FLAIR高信号，最终确诊CCPD。住院予甲泼尼龙冲击后肢体麻木改善，视力部分恢复（右0.5，左0.3），启动OFA治疗，随访6个月病情稳定无新发复发。

4 Discussion

讨论部分指出CCPD好发于青中年，多呈复发-缓解或慢性进展，部分患者有感染/疫苗前驱史，SARS?CoV?2感染或疫苗可诱发CCPD。临床表现以肢体无力、麻木及视力损害常见，PNS为主者可伴NF155抗体及震颤共济，CNS为主者可符合MS、NMOSD或MOGAD诊断框架，需结合NCS排查亚临床PNS脱髓鞘。NCS典型表现为运动传导速度减慢（腓、胫、正中神经好发）、近端重于远端、27%—42%可见传导阻滞和异常时间离散、F波/H反射异常。MRI可见半球（皮质/皮质下/室周）、小脑、脑干及颈胸髓脱髓鞘灶，约37.5%—60%有纵向广泛脊髓病变（LESCLs），同时受累组更易见＞3 cm脑内弥漫病灶。CCPD发病机制可能涉及分子模拟致交叉免疫反应，或针对NF155、NF186、MOG等在CNS与PNS共同表达的自身抗体。急性期标准治疗为激素、血浆置换或IVIG，无效可考虑抗CD20单抗；OFA为全人源二代抗CD20单抗，比利妥昔单抗亲和力更高、解离更慢、补体依赖细胞毒性更强，已在复发-缓解型MS证实疗效。本研究两例复发-缓解型CCPD患者在急性期诱导缓解后予OFA维持，分别随访1年及6个月未再复发且临床稳定，提示OFA可能成为CCPD的有效DMT选择，但受限于样本量小及随访时间短，尚需大样本随机对照试验验证。

5 Conclusion

结论：中枢及外周联合脱髓鞘病（CCPD）是表型异质性强、发病机制与免疫学特征尚不明确的罕见自身免疫性神经系统疾病。本病例系列为这一复杂疾病的长期管理提供了新线索，但受限于小样本，尚需大规模随机对照试验及更长随访以明确远期预后并制定最优治疗策略。奥法妥木单抗（Ofatumumab, OFA）可能是CCPD患者潜在的有效的疾病修饰治疗选择。