综述：慢性创伤性脑病生物标志物：从病理生理机制到临床研究的叙述性综述

《NeuroMarkers》：Biomarkers in chronic traumatic encephalopathy: A narrative review from pathophysiological mechanisms to clinical research

　　

慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy, CTE）是一种与重复头部撞击暴露相关的神经退行性tau蛋白病，在接触性运动人群中尤为突出。尽管目前已确立明确的神经病理学诊断标准，但其在体识别仍是重大挑战。本叙述性综述综合了CTE候选生物标志物的现有证据，整合了针对接触性运动运动员等重复头部撞击（repetitive head impact, RHI）暴露人群的神经影像学、体液及多模态研究结果。轴突损伤、神经血管功能障碍、神经炎症及tau蛋白聚集等关键病理生理过程为解读生物标志物发现提供了框架，但这些过程的时序与因果关系尚未完全阐明。神经影像学研究已识别出组水平的脑结构与分子改变，如区域性萎缩及异质性tau正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）信号，但未发现其与临床综合征的一致关联。反映tau相关进程、轴突损伤、胶质细胞活化、炎症及代谢改变的体液生物标志物在不同研究中结果各异，效应量普遍较小，且暴露组与对照组间存在显著重叠。多模态研究提示部分个体可能表现出可测量的生物学改变，但其临床相关性仍不明确。临床病理学研究显示，组水平上在体发现与潜在tau病变存在关联，同时也证实CTE与其他神经退行性疾病存在重叠。现有证据反映了RHI暴露相关的生物学改变，但仍具异质性，且主要来源于特定人群的横断面研究。目前，可用生物标志物尚无法一致区分暴露标志物、非特异性损伤标志物与潜在神经病理进程标志物。

1. 1.
   引言
   重复性脑创伤（traumatic brain injury, TBI）在体育运动中的长期影响已成为日益突出的神经科学议题，尤其在涉及高强度身体接触的竞技项目中。除急性创伤外，累积性头部撞击暴露的长期后果受到更多关注，包括未达到脑震荡临床诊断阈值的低强度事件。CTE被定义为一种与长期反复遭受脑震荡及亚脑震荡级头部创伤相关的神经退行性疾病。尽管CTE最早在接触性运动运动员中被识别，但其在家庭暴力受害者、癫痫患者及军事人员等其他经历复发性脑创伤的人群中也有报道。RHI暴露的流行病学规模庞大，仅美国每年估计发生160万至380万例运动相关脑震荡。一项纳入8项研究、共1000例神经病理学检查的前接触性运动运动员的系统评价与荟萃分析显示，CTE合并患病率为53.7%（95%置信区间37.6%–69.5%），其中橄榄球运动员患病率最高，其次为美式足球运动员，且职业运动员患病率高于业余运动员，呈现明显的暴露梯度。但此类数据主要来自脑捐献队列，存在显著选择偏倚。同时，不同运动的暴露特征存在差异，例如橄榄球比赛中每场脑震荡发生率更高、训练中发生的比例更大，且头部加速度事件负荷高于美式足球，这些差异需结合数据集的方法学异质性解读。
   当前运动相关神经创伤的临床管理主要聚焦于运动相关脑震荡，即由头部、颈部或身体直接或间接受外力冲击导致的TBI。然而相当比例的运动相关脑震荡起病时无临床症状，却可能触发标准临床检测难以发现的累积性神经生物学改变。青少年期RHI暴露尤其值得关注，因该群体脑震荡发生率高于成人，且神经系统更易受损，可能导致长期不良结局。神经病理学研究已在反复轻度TBI病史个体中发现特征性神经生物学改变，包括轴突损伤、神经炎症变化及病理性蛋白聚集，其中最显著的是超磷酸化tau蛋白（hyperphosphorylated tau, p-tau），其呈特征性的皮质沟深部血管周围分布，构成CTE的特异性病理基础，使其被归类为独特的tau蛋白病。CTE的确诊目前仍依赖死后神经病理学检查。
   鉴于明确的神经病理学特征与缺乏在体诊断工具之间的差距，学界正致力于开发能反映反复TBI相关潜在生物学进程的生物标志物。本叙述性综述旨在综合近5年接触性运动中CTE的临床与神经生物学研究证据，重点关注生物标志物在该疾病在体检测与机制解析中的新兴作用。
2. 2.
   检索策略
   本综述通过PubMed、Scopus及Google Scholar数据库检索CTE在体育运动尤其是橄榄球领域的相关研究，检索时限限定为2021年1月至2026年1月，以获取最新且具有临床相关性的证据。检索词结合通用术语与专用术语，包括慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、脑震荡、RHI、橄榄球、接触性运动、生物标志物及相关描述词。仅纳入英文发表的研究，研究对象限定为有反复头部创伤暴露史的现役或退役橄榄球运动员，研究类型涵盖原创研究、综述及临床病例系列，内容涉及临床、神经病理、神经影像或生物标志物相关维度，最终依据主题相关性、方法学质量及与本综述目标的一致性完成文献筛选。
3. 3.
   临床表现与创伤性脑病综合征
   如前所述，CTE是一种与反复TBI暴露相关的神经退行性疾病，其定义目前仍完全依赖死后神经病理学确认。其特征性表现为p-tau的血管周围聚集，优先分布于皮质沟深部，这种分布模式可与其他神经退行性tau蛋白病相区分。该病理改变被广泛认为与RHI暴露相关，无论是否发生过临床确诊的脑震荡。
   从临床角度看，RHI暴露相关的表现具有高度异质性，且并非CTE病理所特有。因此，生前诊断CTE仍是重大挑战。在缺乏明确在体生物标志物的情况下，研究者基于反复出现的症候群提出了创伤性脑病综合征（traumatic encephalopathy syndrome, TES）这一研究性概念，用于估算RHI高暴露个体存在潜在CTE病理的可能性。美国国立神经疾病与卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS）共识标准将TES的核心特征定义为：有显著的RHI暴露史、存在进行性病程的认知损害和/或神经行为调节障碍，并排除其他可替代病因。支持性特征可包括精神症状或运动症状。TES主要表现为三种临床亚型：认知型（通常累及情景记忆与执行功能）、行为型（以冲动、情绪不稳与攻击性为特征）或混合型，通常在暴露后经过一定潜伏期后出现。需强调的是，TES仅为推测性临床实体，不等同于CTE的确定性诊断。
   大多数RHI暴露人群的临床特征描述来自接触性运动研究。DIAGNOSE CTE研究项目对170名45–74岁前大学及职业美式足球运动员的横断面分析显示，记忆是最常受累的认知域，其他认知损害则一致性较低，职业运动员与大学运动员的神经心理表现无统计学显著差异，但职业组存在表现更差的趋势。UNITE脑库对152名30岁以下有接触性运动参与史（以男性美式足球运动员为主）的脑捐献者的临床病理研究显示，41.4%的个体经神经病理证实存在CTE，且绝大多数处于早期（Ⅰ–Ⅱ期占95.2%）。回顾性评估发现认知、行为与情绪症状的发生率均较高，且CTE病理阳性与阴性个体间无显著差异：56.8%的捐献者存在具有临床意义的神经行为调节障碍，71.3%存在淡漠，70%存在抑郁，54.5%存在执行功能障碍，较少出现注意力或记忆困难，且功能损害有限。自杀与非意外药物过量是主要死因，物质使用障碍常见，且与CTE状态无关。英国BRAIN研究对146名≥50岁的前精英男子橄榄球联盟运动员（中位年龄70岁）的横断面分析显示，79.5%报告至少发生过1次运动相关脑震荡，但脑震荡次数与标准化认知测验得分无显著关联，也未发现临床痴呆病例；仅在≥80岁且有3次及以上脑震荡史的参与者中观察到整体认知得分降低（约低于平均值1个标准差）。英国另一项针对200名前精英橄榄球运动员（中位年龄44岁）的横断面研究显示，与匹配健康对照相比，前运动员的抑郁、焦虑、脑震荡后症状、神经精神主诉、生活质量及执行功能障碍评分显著更高，但睡眠质量无差异；尽管记忆主诉常见，但正式认知测验表现无显著差异，无人符合痴呆临床诊断，24人（12%）满足TES研究标准，前锋位置及自我报告脑震荡次数更多的运动员TES分类比例更高，总体症状负担与脑震荡次数相关，但与职业生涯长度或场上位置无关。
   综上，现有证据凸显了生前识别CTE的重大局限性。不同接触性运动人群的临床研究显示认知、行为与情绪症状负担沉重，主观主诉、客观表现与综合征分类之间存在显著异质性与不一致性。更重要的是，临床病理数据表明这些症状并非CTE病理所特有，进一步限制了TES等现有临床框架的诊断效用。因此，CTE诊断仍局限于死后神经病理学检查，导致暴露、病理与临床识别之间存在关键缺口，亟需开发与验证能反映RHI相关潜在神经生物学进程的在体生物标志物，以实现更早检测与更精准的风险分层。
4. 4.
   慢性创伤性脑病生物标志物
   生物标志物被定义为可客观测量与评估的特征，用于指示正常生物学进程、病理进程或对暴露或治疗干预的反应。就CTE而言，生物标志物的开发与解读必须基于对潜在病理生理机制的深入理解。本节首先阐述CTE发病的关键生物学过程，随后总结接触性运动RHI暴露人群中生物标志物的现有证据。
   4.1 慢性创伤性脑病病理生理学当前概念
   CTE的病理生理学被理解为与反复作用于脑部的生物力学力量相关的复杂动态进程。近期证据表明，即使是无明显症状的亚脑震荡级撞击，也可能随时间推移与脑结构功能的累积性改变相关。这些力量产生的线性与旋转加速度可诱导剪切应力，尤其累及深部白质与脑室周围区域，并与微结构白质改变相关。尽管微管破坏等具体机制主要在实验模型中得到描述，但人体研究一致显示轴突损伤特征，包括完整性下降与轴突肿胀。扩散张量成像等神经影像学研究发现胼胝体、额叶束等区域的各向异性分数降低、平均扩散率升高。前瞻性数据进一步支持累积性撞击暴露与上述改变之间存在剂量-反应关系，提示即使在单个赛季的接触性运动参与后，也可能发生进展性损伤过程。
   除轴突改变外，反复机械力被认为可在疾病早期影响神经血管单元。实验与人体尸检研究表明，内皮功能障碍与神经血管解偶联可能增加血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性，使外周免疫细胞与循环因子进入脑实质。这些改变在血管周围区域与皮质沟深部尤为突出，恰好对应CTE中p-tau病理的特征性分布，但血管功能障碍、神经炎症与tau沉积之间的时序与因果关系尚未完全阐明。
   血管微环境改变被认为会促进脑先天免疫反应的持续激活。小胶质细胞可能呈现持续反应性表型，伴随促炎细胞因子、活性氧及其他神经毒性介质的释放。基于实验模型的证据提示，这种炎症状态并非短暂反应，而是由反复创伤与稳态恢复失败驱动的持续性过程，并被提议为持续神经退行进程的促成因素。星形胶质细胞活化可进一步放大炎症信号并加重BBB功能障碍。在此框架下，慢性神经炎症被视为疾病进程的核心组成部分。NLRP3炎性体等通路主要在实验模型中被确认为连接创伤与神经退行的潜在桥梁，其激活与半胱天冬酶-1、白细胞介素（interleukin, IL）-1β及IL-18的释放相关，并可能介导细胞焦亡等炎症性细胞死亡形式。这种炎症环境被认为驱动创伤诱导的蛋白病变。实验模型中主要表征的机制，如持续细胞内钙升高、谷氨酸兴奋性毒性与激酶激活，被推测可促进tau蛋白病理性磷酸化（p-tau）及其与微管脱离，进而破坏神经元细胞骨架稳定性。其中顺式p-tau亚型被认为具有特殊神经毒性，可能在神经原纤维缠结形成前即导致早期突触功能障碍。
   近期一项对150例脑捐献者的系统性人类神经病理学研究显示，CTE中的p-tau聚集主要为神经元性，胶质细胞直接参与极少。该研究观察到tau聚集体主要局限于皮质与皮质下神经元的胞体与神经突，星形胶质细胞tau罕见（仅见于29%的特征性病变），且即使存在也更符合年龄相关tau星形胶质细胞病（age-related tau astrogliopathy, ARTAG），而非RHI暴露的直接效应。这支持CTE本质上是神经元tau蛋白病的概念，胶质反应更多是塑造病理环境，而非p-tau聚集的特异性部位。CTE中tau沉积遵循独特模式：优先分布于皮质沟深部的血管周围聚集体，这种分布在人类神经病理学研究中被一致描述，且与易受机械应变与血管脆弱性影响的区域空间重合，支持tau病理可能出现在机械损伤、血管改变与神经炎症过程相互作用的背景下，但这些因素的精确时序与因果关系仍有待阐明。
   疾病进展还可能涉及蛋白清除机制受损。基于实验动物模型的发现推测，淋巴系统的破坏由星形胶质细胞水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）的血管周围极化慢性丧失驱动，可能阻碍tau及其他神经毒性蛋白的间质清除。因此，病理性tau被认为可通过朊病毒样机制跨脑区传播，实验研究表明该过程可能涉及毒性tau物种通过细胞外囊泡释放并沿突触网络扩散。这些过程可能形成自我强化环路：慢性炎症促进tau聚集，而病理性tau又进一步激活小胶质细胞与炎性体信号通路，从而在缺乏额外机械损伤的情况下仍推动疾病持续进展。
   近期探索性研究显示，细胞外囊泡可能作为反映长期接触性运动参与的生物学改变的候选外周指标。一项对24名男性运动员的无偏蛋白质组学初步分析发现，职业生涯超过10年的职业橄榄球运动员血浆来源囊泡中，包括簇集素与色素上皮衍生因子在内的具有公认神经退行性进程相关作用的蛋白显著降低，同时脂质代谢、补体激活及细胞外或血管相关通路发生改变。这些蛋白质组学改变仅在长期职业运动员组中观察到，在年轻学院运动员与年龄匹配的CrossFit对照中不存在。尽管这些初步发现与细胞外囊泡可能反映与神经退行潜在相关的生物学过程的假设一致，但仍需在更大规模纵向研究中验证其在个体层面的临床效用。
   综上，现有发现构建了一个概念模型：RHI与涉及白质完整性、血管功能及神经炎症通路的结构改变及相关生物学进程的累积相关。神经影像学证据表明部分改变可在无临床显性症状时发生，提示暴露期间已存在亚临床改变。尽管已有描述累积性撞击暴露与微结构改变之间的剂量-反应关系，但这些改变在多大程度上转化为持续性神经功能损害或促成后期CTE的发生仍不确定。
   4.2 慢性创伤性脑病生物标志物概述
   如前所述，CTE的诊断目前仍完全依赖死后神经病理确认。近年来，学界 intensifies efforts 以识别能在生前支持诊断的在体生物标志物。多项大规模研究计划已启动，包括美国的CTE诊断、影像与遗传学网络研究项目（Diagnostics, Imaging, and Genetics Network for the Objective Study and Evaluation of Chronic Traumatic Encephalopathy, DIAGNOSE CTE）、荷兰的神经退行性疾病：创伤性脑损伤作为神经病理学起源研究（NEurodegeneration: Traumatic brain injury as Origin of the Neuropathology, NEwTON）、英国的先进生物标志物、先进影像与神经认知（Advanced BiomaRker, Advanced Imaging and Neurocognitive, BRAIN）健康研究，以及阿根廷运动脑震荡评估与研究研究（Argentina–Sports Concussion Assessment & Research Study, Arg-SCARS），这些计划旨在通过整合神经影像、体液生物标志物与临床评估的多模态方法，系统调查RHI暴露接触性运动个体中的候选生物标志物。截至本综述撰写时，ClinicalTrials.gov中以“慢性创伤性脑病”与“生物标志物”为关键词的注册研究共12项。
   神经影像学因可评估与RHI相关的脑结构与分子改变，被广泛用于CTE在体标志物的探索，但结果仍具异质性，尚未能明确区分暴露标志物、非特异性损伤标志物与疾病特异性神经病理进程标志物。结构磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）研究已识别出易感脑区的局灶性萎缩。DIAGNOSE CTE研究项目的形态计量学分析显示，170名前美式足球运动员与54名对照相比，皮质体积与厚度显著降低，尤其见于内侧颞叶、岛叶、颞极与额上回，这些变化在职业运动员中更为显著，且与CTE神经病理学研究中报道的解剖分布一致；且在排除淀粉样PET阳性的参与者后仍持续存在，提示这些改变不太可能仅归因于共存的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），而可能反映RHI暴露的累积效应，但未发现其与TES诊断相关。这些发现来自选择性队列，限制了其在个体层面的适用性。与此同时，尸检CTE研究中频繁报道的脑室异常——透明隔腔（cavum septum pellucidum, CSP）在175名前美式足球运动员与55名未暴露对照的横断面分析中显示，运动员组CSP发生率与程度更高（77.7% vs. 47%），且职业运动员中更显著，但CSP测量值与TES诊断或CTE拟诊确定性无关，支持其作为非特异性标志物的分类。澳大利亚一项针对41名退役职业橄榄球联盟运动员与41名对照的研究同样显示，前运动员的CSP相对大小（CSP/隔膜长度指数）显著大于对照，但两组CSP发生率无显著差异，且在前运动员组内，CSP大小与报告的脑震荡次数、橄榄球暴露年限、神经心理表现或神经精神症状均无关联。这些发现共同表明接触性运动人群中存在组水平的结构差异，但与临床特征相关性有限，进一步支持CSP是暴露的非特异性标志物而非具有临床信息的生物标志物。
   分子神经影像学也已用于评估RHI暴露个体的共病淀粉样病理。DIAGNOSE CTE研究项目对237名有或无认知损害的美国前美式足球运动员与58名未暴露对照的淀粉样PET显像（使用氟贝他吡）显示，暴露组与对照组皮质示踪剂摄取及淀粉样阳性扫描比例均无差异，且与认知状态或暴露指标无关联，支持淀粉样PET主要用于鉴别诊断而非RHI相关神经退行变的生物标志物，但结果同样来自选择性队列的组水平分析。
   与此一致，第一代示踪剂的tau PET显像结果多为阴性或不一致。一项针对27名前职业美式足球运动员与11名对照的横断面研究显示，1?F-氟罗他西吡PET未显示组间全局或局部示踪剂摄取的显著差异，也未与神经认知表现或暴露指标呈现一致关联；校正分析中仅观察到内嗅皮质摄取边缘性升高，但该发现在不同模型中未持续存在。同一样本中淀粉样PET（使用[11C]-PiB）亦为阴性，未发现暴露个体淀粉样负荷增加的证据。这些来自小样本的结果质疑了氟罗他西吡检测CTE相关tau病理的临床效用，尤其在疾病早期或轻度阶段，可能反映了该示踪剂对CTE特征性tau构象的敏感性有限。
   相比之下，使用第二代tau PET示踪剂（如1?F-MK-6240）的最新研究提供了更细致但仍有限的见解。体外分析显示其对CTE tau病理的结合可变且普遍较低，6例病例中仅1例观察到明确信号。在体研究中，一项针对29名有症状前美式足球运动员的横断面研究显示，所有参与者均为淀粉样阴性，示踪剂摄取呈异质性且通常为低至中等强度：多数个体（16/29）未检测到皮质信号，其余个体在内嗅皮质与额叶区域呈现不同程度的局灶性或低水平摄取。组水平上仅在内嗅皮质观察到摄取升高，更广泛皮质区域无显著差异。这些探索性发现凸显了当前第二代示踪剂检测CTE相关tau病理的显著变异性与有限敏感性，其在个体层面的判别价值仍不确定，可能反映了CTE中tau构象、分布与密度与AD的差异，且需在小样本选择性队列背景下解读。开发CTE特异性tau PET示踪剂仍是活跃研究领域，tau在CTE中的构象异质性是分子影像面临的根本性挑战，超越示踪剂亲和力本身。
   综上，当前接触性运动人群的神经影像学研究结果异质且不规律，主要来自选择性样本的横断面分析，其结构与分子改变缺乏明确的临床相关性，尚不足以支持可靠的CTE在体识别。
   除神经影像外，越来越多的研究聚焦于血液与脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中的体液生物标志物，以探索与RHI暴露及相关临床特征相关的生物学信号。这些方法旨在生前表征潜在分子进程，但其在临床识别中的作用仍不明确。中国一项横断面研究检测了12名反复轻度TBI史个体与12名健康对照的血清与外泌体分子谱，通过蛋白质组学与microRNA分析鉴定出细胞黏附分子L1样蛋白（cell adhesion molecule L1-like, CHL1）、驱动蛋白家族成员2A（kinesin family member 2A, KIF2A）、Lin-7同源物C（Lin-7 homolog C, LIN7C）以及microRNA miR-297与miR-1183的差异表达：CHL1与miR-1183在血清与外泌体中均降低，而miR-297的差异表达主要见于外泌体层面。这些探索性发现鉴定了候选生物标志物，但来自无神经病理确认的极小样本，需在更大队列中验证。
   DIAGNOSE CTE研究项目的体液生物标志物子研究检测了180名前美式足球运动员与60名未暴露对照的血浆p-tau181、p-tau231、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）与神经丝轻链（neurofilament light, NfL）浓度。结果显示暴露个体的p-tau181与p-tau231更高，Aβ42/p-tau181比值更低，而组水平上NfL与GFAP无显著差异。尽管部分标志物显示统计学差异，但效应量小，组间重叠显著，校正模型中的判别能力有限，制约了其用于个体层面诊断的价值；GFAP水平在满足TES临床标准的参与者中更高，提示其可能与星形胶质细胞活化相关。这些发现来自选择性队列的横断面分析。同一队列的相关分析评估了180名有或无神经行为调节障碍的前运动员与55名未暴露对照的CSF炎症标志物，校正多重比较后未发现总体组间差异