Rac1/Cdc42鸟苷核苷酸交换因子DOCK6通过寡聚体形成实现自我抑制的结构基础

《Communications Biology》：Structural basis for auto-inhibition of the Rac1/Cdc42 guanine nucleotide exchange factor DOCK6 by oligomer formation

　　

摘要

鸟嘌呤核苷酸交换因子DOCK6对神经突的生长以及细胞的迁移和侵袭至关重要，它通过激活Rac1和Cdc42来实现这一作用。Rac1和Cdc42属于Rho家族的GTP酶，能够调节肌动蛋白细胞骨架。然而，DOCK6调控细胞内GTP酶信号传导的具体分子机制尚未明确。在这里，我们展示了DOCK6单独存在时以及与Rac1和Cdc42结合时的冷冻电子显微镜结构。DOCK6-Rac1和DOCK6-Cdc42复合物具有相似的同二聚体结构，但由于与Rac1和Cdc42的相互作用不同，DOCK6的催化结构存在局部差异。相比之下，无配体的DOCK6在四聚体和八聚体状态下呈现闭合的自我抑制构象，其中两个DOCK6二聚体之间的催化结构域和膜结合结构域相互接触。高速原子力显微镜观察发现，DOCK6在溶液中可以存在于多种寡聚体状态之间。生化和细胞功能分析表明，DOCK6的N端区域具有自我抑制作用，这一发现支持了其结构特征。总体而言，我们提出了一种机制，即DOCK6的活性通过寡聚化在细胞内实现时空调控。这些发现为未来研究DOCK家族的GEFs及其在细胞调控和人类疾病中的更广泛作用提供了理论基础。