《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Linking Inflammatory and Structural Neuroimaging Biomarkers in Treatment-Resistant Depression: Current Evidence and Emerging Hypotheses
重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一种高患病率且病因复杂的精神障碍，由遗传、环境、生物学及心理学因素相互作用所致。全球受累人数超过2.8亿，其因慢性功能损害而成为致残的首要原因之一。MDD治疗中的一项核心难题在于较高比例的治疗反应不足。多达60%的患者在首次抗抑郁药试验中可能仅获得不完全缓解，而约30%的患者对多轮适当药物治疗反应不佳，此类情况通常被称为治疗抵抗性抑郁（treatment-resistant depression，TRD）。
尽管TRD概念自20世纪70年代首次提出以来不断演变，多数框架仍大体一致地将其界定为：在至少1种或2种剂量与疗程充分的抗抑郁治疗后，症状改善仍不充分。然而，这些定义主要仍是操作性定义，而非基于生物学机制的定义。缺乏经验证的生物标志物限制了诊断精度，削弱了研究间可比性，并阻碍了基于机制的干预发展。由此，识别TRD特异性生物学特征具有重要意义；在这一背景下，免疫与炎症标志物可能有助于解释耐药机制，并指导靶向干预的开发。
过去二十年中，越来越多证据提示，符合TRD标准的个体存在异常炎症信号传导，例如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）升高，这提示部分患者可能表现出独特的免疫生物学表型。然而，这些外周标志物常被孤立于其他生物学维度之外加以考察。与此同时，结构性神经影像研究持续显示，TRD在参与情绪调节与应激反应的皮层、皮层下脑区及白质束中存在改变。然而，炎症异常与这些神经解剖学改变之间的关联尚未得到充分整合，相关理解仍然有限。
鉴于TRD具有多因素性与异质性，有必要整合不同生物学领域的发现，以便在更广泛的神经生物学框架中理解免疫-炎症异常。因此，本综述旨在总结并整合TRD中免疫-炎症生物标志物的既有证据，考察其与结构性神经影像发现的报告性趋同，并讨论这些改变如何有助于理解抗抑郁疗效异质性，特别是结合文献中提出的可能生物学机制。
本综述采用叙述性综合方法，旨在整合TRD中免疫炎症与结构性神经影像研究结果。研究人员在PubMed与Web of Science中进行了结构化文献检索，使用的关键词组合包括“treatment-resistant depression”“inflammation”“cytokines”与“structural neuroimaging”。纳入范围广泛覆盖考察TRD中免疫或结构性神经影像改变的研究，而不仅限于明确检验二者相互作用的研究。采用此策略的原因在于，直接考察免疫-炎症标志物与神经影像发现关系的研究数量相对较少。因此，本综述意在提供这两个领域的全面概览，并在概念层面讨论其潜在联系。鉴于研究设计、生物标志物、影像模式及结局测量存在显著异质性，正式系统综述或Meta分析方法并不可行。
1. Introduction
本文围绕治疗抵抗性抑郁（TRD）的免疫炎症异常与结构性神经影像学改变展开综述。作者首先指出，重性抑郁障碍（MDD）具有高度异质性，而TRD作为其中临床管理最困难的亚群之一，长期缺乏具有生物学基础的定义。现有TRD判定主要依赖既往抗抑郁治疗次数、剂量及疗程是否充分，尚不能反映其内在病理机制。基于此，文章提出识别TRD特异性生物标志物的必要性，尤其强调炎症相关指标及脑结构改变可能为阐明耐药机制提供关键线索。作者同时说明，本综述采用叙述性综合策略，系统梳理外周免疫炎症证据与结构磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究，并在直接证据稀缺的情况下，从概念层面对二者之间的联系进行整合讨论。
2. Peripheral Immuno-Inflammatory Markers of Treatment-Resistant Depression
本部分总结TRD的外周免疫炎症特征，强调这些异常既包括与健康对照相比的基线改变，也包括治疗前后动态变化。整体来看，TRD并非仅表现为笼统的炎症升高，而更可能涉及状态依赖性改变与特质样免疫异常并存的复杂模式。
2.1. Baseline peripheral inflammatory abnormalities in TRD compared with non-TRD depression and healthy controls
2.1.1. Acute-phase response and hematological markers
作者指出，早期研究提示抑郁状态伴随慢性急性期反应，TRD患者在总血清蛋白、白蛋白及球蛋白组分方面可见异常，且治疗后恢复有限。与非TRD相比，TRD患者α1和α2球蛋白组分较低，这被解释为长期、难治病程中正性急性期蛋白合成耗竭的可能表现。此外，TRD患者白细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、CRP、红细胞沉降率以及补体C3和C4升高，支持其存在慢性且未充分消退的急性期炎症反应。
2.1.2. C-reactive protein and systemic inflammation
CRP是TRD中研究最广泛的生物标志物之一。多项研究发现TRD基线CRP高于健康对照，且在校正体重指数（body mass index，BMI）后这一差异仍可存在。部分研究还提示，CRP > 3 mg/L的个体在TRD中所占比例高于非TRD患者。一些大样本分析进一步支持TRD存在更高的炎症负荷，并与较差治疗结局相关。值得注意的是，部分结果提示，校正BMI后CRP升高可能更偏向TRD特异现象，而非抑郁普遍现象。然而，作者也强调CRP结果并不一致：部分研究未见TRD、非TRD与健康对照间差异，机器学习分析也认为CRP不足以稳健区分TRD与非TRD。因此，CRP更可能反映TRD内部炎症异质性，而非单独作为诊断性标志物。
2.1.3. Cytokines and soluble immune receptors
细胞因子谱进一步支持TRD的免疫失衡。IL-6是最一致的发现之一：与健康对照相比，TRD中IL-6常升高，但与非TRD之间差异并不稳定。除IL-6外，TRD还被报道存在IL-1β、TNF-α、IL-10、IL-4及干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等多种细胞因子改变，提示促炎与抗炎通路均可受累。文中指出，持续升高的TNF-α与治疗抵抗关系较为稳固，而可溶性TNF受体-1（soluble TNF receptor-1，sTNF-R1）在TRD中高于非TRD与健康对照，也提示TNF相关信号通路可能更具特异性。相比之下，可溶性IL-2受体与可溶性IL-6受体结果并不明确。
2.1.4. Cellular immune composition and immune regulation
除循环细胞因子外，TRD还表现为免疫细胞组成及免疫调节因子的改变。二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）在TRD及非TRD中均低于健康对照，并与CD4+ T细胞计数正相关，提示抑郁障碍存在免疫调控受损。锌作为急性期敏感微量营养素，在TRD中低于非TRD与健康对照，可能与治疗抵抗更密切相关。细胞水平上，部分研究报道TRD患者表达活化标志的T细胞比例降低，同时IL-8升高，提示在适应性免疫活化减弱背景下，趋化信号可能持续存在。更近期研究则提出，TRD可能表现为免疫细胞构成重排，而非单纯高激活状态，例如中性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）比例下降，而CD4+ T细胞比例增加。
2.1.5. Neuroendocrine–immune interactions
神经内分泌失衡是TRD免疫炎症异常的重要组成部分。经典研究指出，TRD可存在糖皮质激素受体介导反馈受损，即使基础皮质醇正常或升高，仍提示糖皮质激素抵抗。另有研究发现TRD患者皮质醇及皮质醇/脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）比值升高，提示糖皮质激素作用相对无拮抗。文中同时指出，TRD内部可能存在异质性，部分亚群表现为低皮质醇血症及皮质醇觉醒反应减弱，且在有效干预后可恢复。分子层面上，糖皮质激素受体表达下降及FKBP5升高，共同支持糖皮质激素抵抗可能构成TRD的生物学特征之一。
2.1.6. Immunometabolic, neurotrophic, and cellular aging markers
在经典炎症通路之外，TRD还涉及免疫代谢、神经营养及细胞衰老标志物。研究显示，TRD可出现生物蝶呤（biopterin）与色氨酸降低、新蝶呤/生物蝶呤比值升高，提示免疫-单胺系统功能紊乱。瘦素在部分TRD患者中升高，尤其见于高敏CRP（high-sensitivity CRP，hs-CRP）升高者，提示代谢-炎症耦联。神经营养因子方面，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-C降低、Tie2信号升高曾被报道，但结果并不一致。细胞层面上，TRD患者白细胞端粒长度缩短、线粒体DNA拷贝数增加，提示加速细胞衰老与特质性生物脆弱性。近年来，星形胶质细胞来源细胞外囊泡标志物升高也被观察到，为外周评估中枢神经炎症提供了潜在线索。
2.2. Differences between responders and non-responders within TRD
作者强调，仅比较TRD与对照之间的基线差异，并不足以解释治疗抵抗；TRD内部治疗应答者与无应答者的比较，更能揭示症状改善或持续的生物学机制。部分异常如DPP-IV降低、IL-6和IL-1受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra）升高，在治疗后仍持续存在，更符合特质样异常。低锌水平则可能更能区分TRD与治疗反应性抑郁。神经内分泌方面，治疗应答似乎与皮质醇绝对值关系不大，而更与皮质醇/DHEA平衡及下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA axis）灵活性相关。
多项电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）研究提示，临床改善相关的免疫变化可能更多发生于中枢而非外周。尽管ECT前后脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）多种炎症指标整体变化有限，但应答者或缓解者可见小胶质细胞/巨噬细胞相关标志物选择性下降，而无应答者则无此变化。更高基线CSF炎症活性甚至可预测更佳症状改善，提示可能存在“炎症敏感型”TRD亚型。与此同时，VEGF-D较低可预测无应答，治疗过程中VEGF与VEGF-C持续下降主要见于无应答者，而端粒长度及线粒体DNA拷贝数虽可区分TRD与健康对照，却不能预测ECT疗效，更支持其为疾病特质标志。总体上，治疗后持续较高的IL-6、TNF-α与CRP等炎症水平，提示较差长期预后。
3. Possible pathophysiological links between immune system and treatment resistance
本部分围绕免疫失衡与治疗抵抗之间的潜在病理生理联系展开。作者认为，TRD并非仅是炎症水平升高，而可能核心在于炎症不能被适当终止。无应答者在CSF中持续或进一步升高IL-17、RANTES、MIP-1α、IL-2R和IP-10等信号，而应答者则出现这些通路的选择性下调。与此同时，基线炎症负荷及急性期相关蛋白下降共同支持TRD处于慢性、未消退炎症状态。
作者还指出，TRD可伴随神经营养与血管生成支持受损。BDNF、VEGF-C与VEGF-D下降，以及Tie2升高，提示神经可塑性和血管相关修复通路受抑。治疗过程中仅无应答者出现VEGF及VEGF-C进一步下降，而较高基线VEGF-D则与后续临床改善相关，说明保留一定血管生成能力可能有利于治疗敏感性。
关于中枢免疫机制，文中强调小胶质细胞-T细胞轴的重要性。ECT研究显示，缓解者CSF中巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）及部分先天免疫标志物下降，而血清中无对应改变，提示免疫调节主要发生于中枢神经系统（central nervous system，CNS）。同时，应答者在IL-17、IL-2R、RANTES、MIP-1α和IP-10等T细胞及趋化因子网络上也表现为下调，说明TRD的关键可能是中枢免疫网络能否恢复稳态。
在HPA轴方面，TRD可见皮质醇及皮质醇/DHEA比值升高，但作者强调，决定治疗结局的可能不是激活程度本身，而是免疫-内分泌调控是否具有足够灵活性。文章同时提醒，现有中枢免疫证据多来自样本量较小的CSF研究，其推广性仍需更大样本验证。
4. Structural neuroimaging markers of TRD
结构性神经影像部分表明，TRD患者在灰质和白质层面均可能存在异常。与健康对照及非TRD抑郁患者相比，TRD总体上更常表现为灰质体积减少，其中海马体积缩小是最一致的发现之一，提示神经发生与神经可塑性受损可能参与抗抑郁抵抗。双侧尾状核体积减少也多次被报道，而内侧额叶、扣带皮层及岛叶等区域结果则相对不稳定。部分研究还观察到总体脑萎缩与脑室扩大。
白质方面，弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究显示，TRD患者分数各向异性（fractional anisotropy，FA）降低，提示白质微结构完整性受损，受累区域常涉及胼胝体、纵束、内囊和外囊等。海马周围白质束FA下降尤其值得关注。作者认为，这类白质异常可能削弱边缘系统关键节点之间的快速信息传导，从而降低抗抑郁治疗促成症状缓解的可能性。此外，TRD患者白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）负荷也更高，而WMH与心血管危险因素之间关系密切，其与TRD的关联可能涉及脑血管因素、BDNF信号减弱及脑健康下降等多个层面。
5. Links between inflammatory and neuroimaging data
本文指出，尽管直接整合炎症与神经影像的TRD研究较少，但在MDD范围内已有较多间接证据支持二者相关。海马体积缩小与IL-6、CRP、TNF-α等炎症标志物升高相关，也与中性粒细胞/淋巴细胞比值及糖皮质激素抵抗相关。犬尿氨酸通路方面，犬尿喹啉酸与喹啉酸平衡可反映神经保护与神经毒性代谢状态，其比值与海马体积及FA呈正相关。尾状核体积也可能与炎症标志物及犬尿氨酸代谢异常有关。
白质微结构同样与免疫状态密切相关。IL-1β、TNF-α与CRP均被报道与FA下降相关，且这种关系在慢性抑郁中可能更明显。WMH则与CRP相关甲基化及高血压、糖尿病、吸烟等慢性炎症相关危险因素存在稳定联系。尽管免疫异常与脑结构改变之间的关联已有较强支持，但真正检验“炎症经由脑结构影响抗抑郁疗效”的中介路径研究仍然有限。现有少数研究提示，右侧额中回灰质体积与左侧海马体积可分别中介炎症指标与抗抑郁结局的关系，而WMH也可能在心血管危险因素与治疗抵抗之间发挥中介作用。
5.1. Towards an integrated approach
在整合性框架中，作者重点讨论了海马体积下降、BDNF信号、犬尿氨酸通路、白质损伤及脉络丛之间的潜在机制联系。海马缩小可由神经元萎缩、树突与棘突减少，或成年神经发生减少所致，而不同抗抑郁治疗虽作用机制各异，其共同终末通路可能与BDNF-原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）信号增强有关。炎症可抑制BDNF表达，而BDNF又具有抗炎和免疫调节作用，因此，当炎症信号持续占优时，抗抑郁治疗可能难以恢复足够的神经营养支持，进而导致神经可塑性受损与治疗抵抗。
进一步地，炎症可上调吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO），使色氨酸代谢由5-羟色胺合成转向犬尿氨酸途径；其后代谢可偏向神经保护性的犬尿喹啉酸，或在活化小胶质细胞作用下形成具氧化应激与兴奋毒性效应的喹啉酸。该通路可能连接免疫激活与海马萎缩、白质完整性下降。对白质而言，细胞因子对少突胶质细胞形成与存活的不利影响，以及小胶质细胞激活所致氧化应激、兴奋毒性与修复障碍，都是可能机制。作者还特别提出脉络丛作为脑-免疫界面的潜在桥梁意义：脉络丛体积增大已被报道与TRD及较差抗抑郁反应相关，可能提示脑内免疫炎症活动增强，但相关研究仍属初步。
6. Conclusion
文章最后总结认为，TRD是一种生物学上高度异质的临床状态，其特征包括持续免疫-炎症失调、炎症消退障碍，以及神经营养和应激相关系统异常。较之外周炎症单独升高，中枢免疫机制可能与治疗抵抗更为相关，尤其体现在CSF研究、小胶质细胞-T细胞信号网络及脉络丛改变中。结构性神经影像结果则与这一框架一致，提示海马及主要白质束等与神经可塑性和大尺度网络整合相关的脑区，可能反映慢性免疫及神经内分泌紊乱的累积影响。总体而言，未来需要采用标准化TRD定义、整合外周与中枢标志物、结合纵向神经影像与干预设计，以验证是否能够据此实现具有临床意义的生物学分层，并推动基于生物标志物指导的靶向治疗策略发展。
