《Journal of Neurochemistry》：Deep Brain Stimulation of the Nucleus Accumbens Modulates Effort-Based Decision-Making and Phasic Dopamine Release in Male Wistar Rats
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中脑边缘系统（mesolimbic）中的多巴胺（dopamine, DA）释放，尤其是在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）内，对动机行为的启动和持续表达具有关键调控作用。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已
中脑边缘系统（mesolimbic）中的多巴胺（dopamine, DA）释放，尤其是在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）内，对动机行为的启动和持续表达具有关键调控作用。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已被证明能有效治疗以动机驱动及相关行为功能障碍为特征的难治性精神疾病。然而，DBS在局部和环路水平上发挥作用的神经生物学机制仍不明确。本研究旨在探讨对雄性Wistar大鼠进行NAc DBS对其基于努力的决策行为及局部相位性DA神经传递的影响。研究人员对8只雄性Wistar大鼠进行训练，使其在同时固定比率5/普通饲料（concurrent fixed ratio 5/chow）的基于努力的选择任务（effort-related choice task, ERCT）中达到稳定的基线表现。在测试当天，动物在行为测试前立即接受2小时的高频（130 Hz；脉冲宽度90 μs；电流强度500 μA）NAc DBS处理，并在后续几天进行额外测试以评估其延长效应。在一项独立实验中，研究人员在乌拉坦麻醉的大鼠（N=12）中，使用快速扫描循环伏安法（fast-scan cyclic voltammetry, FSCV）量化了相同参数（或假刺激）的NAc DBS对腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）诱发的（120脉冲；频率60 Hz；脉冲宽度2 ms；电流强度200–500 μA）NAc核心区DA释放的效应。急性双侧NAc DBS短暂地降低了整体与食物相关的动机，同时维持了基于努力的选择偏好。与此同时，与假刺激组相比，NAc DBS显著抑制了VTA诱发的NAc DA释放，尽管在假刺激对照组中也观察到了中度的降低。各组间DA再摄取动力学保持不变。NAc DBS能够短暂地抑制整体与食物相关的动机，同时维持基于努力的决策行为。主动DBS期间相位性DA神经传递的减弱可能促成了这种行为效应。
在动态环境中，机体需要不断更新成本-效益分析，以在付出的努力与资源可得性之间取得平衡，从而实现适应性的决策和目标导向行为。这些过程构成了动机表达、基于努力的决策（effort-based decision-making）和目标导向行为的基础。动机行为通过刺激呈现而产生，反复暴露会根据内部状态和感知到的刺激显著性塑造情境依赖性的反应，这有助于机体以适应性的方式付出最优的努力相关成本来与感知到的刺激互动。动机行为表现为行为激活的增加，包括反应活力、工作产出和持续参与时间。此外，动机方向性，即趋近（如享乐性奖励）或回避（如厌恶条件），对于塑造行为反应也至关重要。大量研究调查了这些计算过程如何执行，重点关注为奖励刺激（尤其是基于食物的奖励）付出的努力，这为理解调节动机行为的神经机制提供了重要见解，并凸显了伏隔核（NAc）作为关键整合中枢的作用。
中脑边缘多巴胺（DA）通路，包括从腹侧被盖区（VTA）投射到NAc的通路，在动机、学习和行为激活中起核心作用。这些神经元主要释放DA，DA能调节工具性反应输出、感觉运动门控、学习和运动。尽管DA的突触后效应看似多方面，但研究表明DA可以调节投向中型多棘神经元（medium spiny neurons, MSN）的输入，MSN构成了NAc传出投射细胞的大多数。这些MSN整合来自大脑众多皮层和边缘区域的传入信息，作为一个神经调节中继站，调控向基底神经节和运动皮层的下游投射，从而将动机驱动力转化为运动。MSN的下游投射与基底神经节及其后的运动皮层相连接，这被认为是行为激活及其持续性如何转化为运动的神经基础。在此框架内，紧张性和相位性DA信号传递发挥着不同但互补的作用，支持决策、努力分配和目标导向行为。
鉴于其在动机中的作用，NAc已被确定为神经调节的治疗靶点。中脑边缘DA系统的功能障碍与多种精神和神经疾病有关，包括重度抑郁症、精神分裂症和成瘾，其中动机行为的改变是核心症状。在这些疾病中，深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）等神经调节方法作为一种可行的治疗形式显示出希望，尤其是在药物干预无效的情况下。然而，其确切的作用机制仍不清楚，并且关于最佳刺激参数、靶点特异性和潜在副作用的担忧依然存在。此外，已知施加刺激序列的位置等其他参数会对神经调节结果产生不同影响，这突显了精确绘制这些效应神经解剖图谱的必要性。
有证据表明NAc DBS能调节多巴胺能活动。临床前研究表明，NAc DBS在治疗抵抗性抑郁模型中具有抗抑郁样效应，并通过D2受体机制改变暴食行为。此外，DBS已被证明能引起神经递质水平（包括DA）的状态依赖性变化。也有报道称纹状体的时间干涉刺激能调节诱发的相位性DA释放，这引发了NAc DBS是否对DA动态和DA依赖性行为（如动机努力的表达）产生类似效应的问题。
本研究旨在探讨临床相关的高频（130 Hz）NAc DBS如何影响基于努力的决策和相位性DA信号传递。研究人员使用ERCT，这是一种评估动机努力的转化模型，来评估NAc DBS如何改变摄食行为。此外，他们使用FSCV来测量DBS期间NAc核心区内VTA诱发的相位性DA释放的变化。这些实验为理解NAc DBS如何调节相位性DA传递和动机行为提供了见解，为其在精神疾病中的潜在治疗应用做出了贡献。
研究人员开展的研究基于雄性Wistar大鼠（样本队列来源：Animal Resource Centre, Australia）。研究采用了两种主要技术方法：首先，在行为学实验中，使用ERCT评估NAc DBS对基于努力的决策行为的影响；其次，使用FSCV在麻醉动物中直接测量VTA诱发的NAc核心区相位性DA释放，以探究DBS对神经递质动态的影响。通过这些方法，研究人员观察到NAc DBS的急性效应及其对DA系统的调节作用。
研究结果部分主要包括以下几点：
**高频DBS削弱了与努力相关的动机**。在行为学实验中，研究人员发现立即在NAc DBS处理之后，大鼠的杠杆按压次数和获得的奖励数量均显著低于基线水平。这种努力付出的减少表现为整个测试时段内杠杆按压速率的下降，尤其是在刺激后的第13分钟左右直至测试接近结束时。值得注意的是，这种效应是暂时的，在DBS处理后一天，杠杆按压和奖励获取水平便恢复到基线。同样，大鼠消耗的普通饲料量在DBS后也显著下降，但在后续几天内也恢复到接近基线水平。然而，这些消耗的减少并未改变大鼠对两种食物来源（可获得的普通饲料和需要努力按压杠杆才能获得的高价值糖丸）的偏好比例。组织学分析证实所有植入的电极均位于NAc内。综合来看，这表明高频NAc DBS并未改变与获取资源所需努力程度相关的动机表达方向，而是似乎削弱了与摄食相关的行为，导致总资源消耗的减少。此外，这种效应似乎是短暂的，能在24小时内恢复到基线水平。
**高频NAc刺激削弱了局部相位性DA释放**。在FSCV实验中，研究人员测量了与行为学实验相同刺激参数下，NAc内的局部DA神经动态。观察到，由VTA刺激触发的周期性相位事件所引发的DA释放量，在整个实验过程中，无论是假刺激组还是DBS组的动物都有所下降。然而，在评估两组间信号的相对下降幅度（表示为基线DA水平的百分比）时，接受NAc DBS的动物在主动刺激期间，其峰值DA信号的下降幅度显著低于假刺激组。此外，假刺激组和DBS组在峰值DA信号上的这种分化始于NAc刺激开始之时。有趣的是，两组间的分离在大约1小时的刺激内达到了约15%的最大差异并趋于稳定。在实验的任何时间点，峰值DA信号的半衰期均未观察到变化，表明决定信号衰减的再摄取动力学未受影响。组织学分析证实了刺激电极位于VTA内，以及用于记录的碳纤维微电极（carbon fibre microelectrode, CFM）和刺激电极的复合体位于NAc内。总之，研究人员观察到接受NAc DBS的组别中，中脑边缘通路终端DA释放的相对量减少，提示局部DAergic神经传递发生了改变。
在讨论部分，研究人员总结指出，这项研究表明高频NAc DBS能够暂时减少总食物摄入量，但不会改变ERCT中基于努力的选择偏好。ERCT范式旨在通过呈现动物在可自由获取的普通饲料和通过杠杆按压获取更适口的奖励（糖丸）之间的选择来评估食欲性动机和努力分配。通常，动物的偏好在不同测试期间保持稳定，对潜在神经环路的扰动会导致动机偏好向某一种食物源转移。然而，NAc DBS并未改变努力分配，反而似乎抑制了整体的摄食兴趣，表明其调节的是摄食驱动力而非基于努力的动机。重要的是，由于动物已习惯化于刺激设置，这种效应不太可能是由与刺激程序相关的急性应激所驱动。
研究论文的结论部分指出：**高频NAc DBS能够短暂地抑制整体与食物相关的动机，同时维持基于努力的决策行为。主动DBS期间相位性DA神经传递的减弱可能促成了这种行为效应。** 研究人员推测，这种效应可能通过改变基于环路的活动来实现，这些活动影响了VTA相位性活动诱发足以传递显著性和/或实现任务切换的DA释放的能力。这可能会阻止达到启动习得性摄食行为所需的DAergic阈值，而不是直接降低动机本身。或者，观察到的摄食减少可能源于对饱腹感处理的改变、向摄食行为的任务切换受损或多种行为效应的叠加。区分这些可能性具有挑战性，因为多个神经环路汇聚于NAc以调节摄食、动机和目标导向行为。需要进一步的行为测试来解析这些机制的精确贡献，这对于理解DBS效应和优化其治疗潜力至关重要。
