神经中间垂体切除术诱导雄性Wistar大鼠持续性低血压并使雄性自发性高血压大鼠血压正常化

《Physiological Reports》：Pituitary Neurolobectomy induces sustained hypotension in male Wistar rats and normalizes blood pressure in male spontaneously hypertensive rats

　　

精氨酸加压素（AVP）传统上主要被视为渗透调节激素；然而，其在基础状态和高血压条件下对血管张力及血压调节的贡献仍存在争议。本研究旨在检验通过神经中间垂体切除术（NIL）诱导的加压素缺乏在Wistar大鼠和自发性高血压大鼠（SHR）中的效应，并与假手术对照组进行比较。研究人员在不同时间点评估了水摄入量、尿量、血浆加压素（AVP）和催产素（OT）水平、血压（BP）以及心率（HR）。神经中间垂体切除术导致了短暂性尿崩症（DI），随后水盐平衡得以恢复，但在术后3天和90天，血浆AVP和OT水平仍显著降低（p?本研究探讨了精氨酸加压素（AVP）在基础血压和高血压状态下调节功能的长期争议问题。传统观点认为，AVP在应激、失血等情况下是强大的血管收缩剂，但其在水合良好、非应激的基础状态下对血压（BP）的维持作用被认为微不足道，主要由肾素-血管紧张素系统（RAS）和交感神经系统调控。然而，部分研究显示，在某些高血压模型中阻断AVP受体可降低血压，这与基础状态下AVP作用不显著的观点相矛盾。因此，明确AVP缺乏对血压的直接影响对于理解其生理和病理作用至关重要。为此，研究人员利用神经中间垂体切除术（NIL）在大鼠模型中诱导持久性的AVP缺乏，以直接评估其对正常血压和高血压状态下血流动力学的影响。

为开展研究，研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过经咽旁入路对雄性Wistar大鼠和自发性高血压大鼠（SHR）及其正常血压对照品系Wistar-Kyoto（WKY）大鼠进行神经中间垂体切除术（NIL）或假手术。使用代谢笼监测术后水摄入和尿量。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆AVP和OT水平。通过股动脉插管直接测量有创平均动脉压（MBP）和心率（HR），并利用非侵入性尾套法间接测量收缩压（SBP）。数据统计分析采用双向方差分析（ANOVA）和线性混合效应模型。研究中使用的所有动物（Wistar大鼠、SHR及WKY大鼠）均来源于UAA和IFC-UNAM的实验动物中心。

研究结果如下：

水摄入和尿量。图1显示，NIL手术后的动物在术后第3天表现出显著增加的水摄入量和尿量，表明发生了急性尿崩症（DI）。随着时间推移（第15、45、90天），水摄入和尿量逐渐趋于正常化，与假手术组相比无显著差异。这表明NIL诱导了短暂性DI，随后机体建立了新的水盐平衡。

尿钠和血钠水平。图2显示，术后第3、15、45天，NIL组与假手术组之间的尿钠排泄无显著差异，但在长期（第90天）NIL组尿钠排泄显著降低。尽管如此，血清钠浓度在所有时间点和各组间均保持稳定。这说明尽管存在AVP缺乏，但系统性钠平衡通过肾脏的代偿性机制得以维持，为观察到的血压变化提供了独立于水钠平衡变化的生理框架。

血浆AVP和催产素（OT）水平。图4证实，在短期（第3天）和长期（第90天），NIL手术动物的血浆AVP和OT水平均较假手术组持续且显著地降低（约降低80%和90%），且未出现恢复迹象。这成功验证了NIL作为一种制造持久性AVP和OT缺乏模型的有效性。

平均动脉压（MBP）和心率（HR）。图3显示，在短期（第3天）和中长期（第15、90天），NIL组大鼠的直接测量MBP均显著低于假手术组，表明诱导了持续性低血压。值得注意的是，在术后第45天，两组血压无差异。然而，在整个实验期间，心率（HR）在NIL组和假手术组之间没有显著差异。这意味着AVP缺乏引起的低血压并未触发预期的代偿性心率增加，提示压力感受性反射功能可能受损。

急性效应。图5展示了NIL手术后260分钟内的实时血压变化。与假手术组相比，NIL手术导致平均动脉压（MBP）更快速、更显著的下降，并在术后约40分钟降至约45?mmHg的低点，随后在实验剩余时间内维持在低水平。这提供了AVP在即时血流动力学调节中作用的直接证据。

收缩压（SBP）在自发性高血压大鼠（SHR）中的变化。图6显示，术前SHR的SBP显著高于正常血压的WKY大鼠。NIL手术后，SHR-NIL组的SBP在术后第8天即显著降低，达到与WKY对照组相当的水平，这种血压正常化效应在整个45天的观察期内得以持续。相反，假手术的SHR组则保持持续的高血压状态。这表明AVP缺乏能完全纠正SHR的高血压表型。

讨论部分总结：本研究通过NIL模型证实，持久的AVP缺乏会导致正常血压大鼠（Wistar）出现持续性低血压，并使高血压大鼠（SHR）的血压恢复正常。这些效应在水钠平衡恢复后仍然存在，且不伴有心率的代偿性变化，强调了AVP对血管张力的直接作用。传统观点认为，基础AVP浓度（大鼠约2-5?pg/mL）过低，不足以激活敏感性较低的血管V1a受体，因此不参与基础血压维持。然而，本研究中NIL动物血浆AVP水平极度低下（<2.84?pg/mL），但仍观察到显著且持久的低血压，这表明可能存在尚未明确的低浓度AVP作用途径，或者AVP通过中枢机制影响外周交感神经输出来调节血管张力。在SHR中，NIL诱导的血压正常化与既往报道中V1a受体拮抗剂的效果一致，进一步支持AVP在原发性高血压病理生理中的贡献。心率对低血压缺乏代偿反应这一发现，提示AVP可能在维持正常的压力感受器反射功能中扮演重要角色，其缺乏可能导致自主神经调节功能障碍。总之，NIL大鼠模型重新引入并证实了AVP不仅是应激反应中的血压调节者，也是维持基础血管阻力和动脉血压的关键因素，挑战了“AVP不参与基础血压调节”的长期定论。

结论部分的翻译为：研究人员的发现表明，神经中间垂体切除术（NIL）诱导了循环AVP和OT水平的持续降低，引起短暂性尿崩症，并在正常血压和高血压大鼠中均导致动脉血压的快速、持续性下降，而心率保持不变，且该效应独立于体液平衡，支持了加压素在动脉血压调节中的直接作用。

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