NPY-Y2R驱动的神经免疫信号通路作为三叉神经痛的潜在治疗靶点：临床与实验证据

《Science Bulletin》：NPY-Y2R driven neuroimmune signaling as a potential therapeutic target for trigeminal neuralgia: clinical and experimental evidence

　　

Zi-Le He|Chao Xu|Qi-Fan Yang|Cong-Zhou Han|Ting Wu|Yu-Qing Xu|Yun-Ze Liu|Liang-Yu Ni|Si-Qi Jia|Tang-Yu Zhang|Yun Wang|Yi Feng

摘要

三叉神经痛（TN）是一种严重的口面部疼痛疾病，目前的治疗方法往往只能提供部分或暂时的缓解，并不能从根本上解决导致慢性疼痛的机制。在本研究中，我们发现神经肽Y（NPY）通过Y₂受体（Y₂R）发挥作用，是三叉神经痛的一个先前未被认识的神经免疫驱动因素，同时也是一个可行的治疗靶点。我们前瞻性地招募了92名患者（包括三叉神经痛患者和半面痉挛患者），并使用ELISA方法检测了质量控制后的血浆和脑脊液（CSF）样本中的NPY浓度（每种生物液体每组40个样本）。结果显示，三叉神经痛患者的脑脊液中NPY水平显著升高，并且与疼痛强度相关，这表明脑脊液中的NPY反映了三叉神经节（TG）的局部病变活动。通过使用部分眶下神经切断的小鼠模型（pT-ION），我们发现受损的三叉神经节神经元会上调并释放NPY。NPY通过Y₂R作用于邻近的痛觉感受器，招募并激活三叉神经节巨噬细胞，这些巨噬细胞会释放TNF-α并增加神经元的兴奋性，从而形成一个自我放大的神经元-巨噬细胞反馈循环，持续引发局部神经炎症和机械性痛觉过敏。药物阻断Y₂R受体（BIIE0246）、基因敲除Npy2r基因或清除巨噬细胞均能有效逆转这种痛觉过敏现象。这些发现揭示了NPY-Y₂R受体在三叉神经痛发病机制中的作用，证实了脑脊液中的NPY是一个与三叉神经痛相关的临床相关生物标志物，并强调了针对三叉神经节的Y₂受体作为基于机制的治疗策略的潜力。