甘氨酸调节的Slc6a20a-ASO能够恢复SHANK2和SHANK3突变小鼠以及皮质类器官中的NMDA受体功能

《Nature Communications》：Glycine-modulating Slc6a20a-ASO restores NMDA receptor function in SHANK2 and SHANK3-mutant mice and cortical organoids

　　

摘要

NMDA受体（NMDAR）功能受损与多种脑部疾病有关，包括精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）和NMDAR脑炎。此前通过抑制GlyT1来增加环境中的甘氨酸（NMDAR的关键共激动剂）以恢复NMDAR活性的尝试效果参差不齐，部分原因是GlyT1在脑干的重要区域广泛表达。Slc6a20a是一种在认知相关区域（如大脑皮层和海马体）中广泛表达的甘氨酸转运蛋白，为治疗这些疾病提供了另一种靶向方法。本研究显示，反义寡核苷酸（ASO）介导的Slc6a20a抑制（Slc6a20a-ASO）能够改善Shank2和Shank3突变小鼠的ASD相关表型，并且其治疗效果因模型而异。Slc6a20a-ASO能够恢复前额叶皮层中的NMDAR功能低下及突触磷酸化蛋白谱异常。此外，针对人类SLC6A20的ASO也能改善携带SHANK2或SHANK3突变的皮质类器官中的NMDAR功能受损情况。这些发现突显了Slc6a20a及Slc6a20-ASO在治疗以NMDAR功能低下为特征的疾病中的潜力与局限性。