全膝关节置换术中，局部麻醉药物与内收肌管阻滞剂浓度对术后疼痛影响的比较：一项质量改进举措

《Academic Medicine》：Rebound Pain Comparison Between Local Anesthetic Drug and Concentration in Adductor Canal Blocks for Total Knee Arthroplasty: A Quality Improvement Initiative

　　围手术期脑健康在手术和麻醉过程中至关重要。目前关于减轻围手术期神经认知障碍（PNDs）的建议包括在术前识别高风险患者，以提供适当的围手术期护理。尽管最近麻醉文献中对脑健康的兴趣有所增加，脑电图（EEG）监测在住院医师中的使用也变得更加普遍，但生物学性别在围手术期脑健康结果中的作用仍然研究不足。1–4 从这一角度出发，我们讨论了生物学性别作为一个独立的、不可改变的风险因素的作用，它可能与其他决定因素如年龄、虚弱和遗传相互作用。我们不是预先假设性别是一个确定的风险因素，而是旨在检查现有的生物学合理性是否与一致的临床证据相匹配。我们强调，更好地理解性别特定的途径有助于细化风险分层，个性化预防和管理策略，并指导未来的研究，包括对男性和女性进行标准化、足够样本量的研究，并明确测试基于性别的相互作用，从而缩小当前的知识差距。我们首先探讨可能导致围手术期脑健康性别差异的生物学机制，然后回顾关于PND和术后谵妄（POD）的性别特定结果的现有临床证据。

**基础生物学机制**
PNDs是由多种生物学、遗传和环境因素的复杂相互作用引起的（表1）。

| 领域 | 男性 | 女性 |
|------------|--------------|--------------|
| 全身炎症5–10 | 更强的急性炎症反应，更高的TLR4、IL-1β、TNF-α、ROS，抗原呈递 | 更持久的胶质细胞激活，抗炎倾向（TREM2），受雌激素调节；绝经后→促炎 |
| 血脑屏障完整性5,11–14 | 更高的CSF/血清白蛋白比率→更高的通透性，促动脉粥样硬化（↑ICAM-1、VCAM-1） | 雌激素通过紧密连接支持血脑屏障，NO，VEGF。绝经后→通透性增加，调节减弱，PND风险增加 |
| 小胶质细胞5,8–10 | 更具反应性：↑TLR4，细胞因子，氧化应激；尽管细胞因子水平相似，但疾病行为更明显 | 在雌激素作用下抗炎倾向（↑TREM2）；绝经后转向促炎状态 |
| 星形胶质细胞5,10,15 | 术后水通道蛋白-4破坏更严重，IL-6释放更多 | 在雌激素下保持稳态功能；绝经后→功能障碍，慢性胶质增生 |
| 生物标志物—神经元损伤14,16 | ↑神经丝轻链，与更多的轴突损伤/更新一致 | ↑Tau，磷酸化tau，与淀粉样tau关联更强；↑血浆tau，AD风险携带者中CSF Aβ42降低 |
| HMGB1反应17 | 内皮细胞在压力下释放更多HMGB1 | 小胶质细胞对HMGB1反应更强烈→海马区细胞因子表达增强 |
| 免疫相关疾病模式12,18 | 对神经发育障碍（自闭症、精神分裂症）更脆弱 | 对阿尔茨海默病和情感障碍更脆弱 |
| 激素5,6,11,13,15 | 睾酮：生理水平保护血管；缺乏→炎症增加；过量→血管炎症，血栓形成 | 雌激素：绝经前具有血管和神经保护作用；下降→神经炎症增加，PND风险增加 |

**激素因素**
血脑屏障（BBB）的完整性受性激素调节。雌激素通过上调紧密连接蛋白（claudin-5、occludin）、增强一氧化氮介导的血管扩张以及促进血管内皮生长因子（VEGF）信号传导来支持BBB功能。11–13 绝经前女性的脑血流量高于男性，这可能使她们对缺血和炎症损伤更具抵抗力。11 这些神经血管益处在绝经后减少：雌激素水平下降与BBB通透性增加、小胶质细胞调节减弱和神经炎症反应增强有关，导致绝经后女性PND风险增加。5,11,19 睾酮也以剂量依赖的方式影响BBB完整性：生理水平支持血管稳定性并抑制炎症，而低水平则增加通透性和细胞因子释放，过量则促进血管炎症和血栓形成。5,6,13

**神经炎症级联**
在基线免疫特征中观察到性别二态性。男性通常表现出更强的外周炎症反应和对急性神经炎症的更高敏感性，而女性则表现出更持久的胶质细胞激活，这可能随时间变得不适应。这些差异可能有助于解释神经发育障碍（如自闭症和精神分裂症）中的性别差异，以及女性患情感障碍和阿尔茨海默病的风险增加。12 与手术相关的神经炎症级联已被证实与PNDs有关。3,4,7 在人类和动物模型中都报告了小胶质细胞反应性的性别差异。20–24 男性在基线时表现出更大的形态复杂性，并对手术或脑损伤反应更快、更强烈的促炎激活。这表现为细胞因子（如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α）的释放增加，以及外周巨噬细胞的浸润增加，与更大的病变体积和更严重的神经元损伤相关。21,23 相反，女性小胶质细胞表达更多的抗炎介质（如触发受体表达于髓系细胞-2（TREM2）和促进神经保护和组织修复的细胞因子，导致较轻微的神经退行性变。21,23 雌激素特别能抑制核因子κ-light-chain增强子（NF-κB）信号传导和氧化应激，限制女性的小胶质细胞激活；然而，绝经后雌激素丢失可能导致女性小胶质细胞转向更促炎的状态。21,23 越来越多的临床前和转化研究确定了几个影响神经炎症、脑血管完整性和对围手术期压力抵抗力的性别依赖性途径。这些机制为观察到的（尽管经常不一致的）临床发现提供了生物学依据。

**当前证据和知识差距**
鉴于生物学基础，人们可能会期望在围手术期神经认知结果中存在一致的性别相关差异。然而，当前的临床文献并未得出明确结论。系统评价和荟萃分析在检查性别与PND或POD时报告了混合结果和显著异质性。1,2 大多数临床研究并未将性别作为主要关注因素。当研究性别时，结果往往不一致或无显著差异，这通常是由于总样本量有限、性别不平衡或检测性别-背景交互作用的统计能力不足。例如，一些队列中女性比例低于30%至40%，或者完全从多变量模型中排除了性别因素。1,2,25–31 诊断异质性、认知评估时间的变异性以及对混杂因素调整的一致性进一步限制了结果的可解释性。重要的是，残余混杂因素可能对研究间的差异有显著影响，因为性别差异在虚弱、共病负担、认知储备、药物暴露和术后并发症方面的测量和调整不一致。在2023年的一项包含165项研究的系统评价中，只有29项研究将性别作为与POD相关的变量，仅有五项研究将性别确定为显著风险因素（三项针对女性，两项针对男性）。1 值得注意的是，没有进行性别效应的汇总荟萃分析，这突显了证据的碎片化性质。研究结果因手术人群而异：绝大多数研究集中在心脏和骨科手术上。心脏手术研究的结果相互矛盾，一些报告男性PND风险更高，26 而其他研究则在随机试验的汇总分析中报告女性风险显著更高。27 骨科手术研究更一致地将男性性别确定为POD的风险因素，25,28,30 尽管在调整共病和年龄后这些关联通常减弱。这两个不同患者群体的结果突显了性别在围手术期脑健康结果中的作用不确定性。因此，文献可以有两种解释：要么生物学性别对围手术期神经认知结果没有临床意义上的独立影响，要么当前的研究设计缺乏方法学分辨率来检测背景依赖的、交互作用驱动的效果。表2总结了这些相互矛盾的发现，并强调了常见的方法学限制。

**表2. 不同临床研究中基于性别的围手术期谵妄和神经认知障碍结果的总结**
| 研究—设置 | 人群 | 基于性别的发现 | 评论 |
|--------------|--------------|-----------------|-----------------|
| 系统评价1 | 165项研究：18岁以上成人；非心脏和非神经外科手术 | -29项研究报告了性别与POD的关联 | -24项研究（N = 7900名患者，65%男性，35%女性）未发现性别与POD的显著关联 |
| | -3项研究报告女性患者风险更高（OR = 11.02） | -2项研究报告男性患者风险更高（OR = 5.78） | -优势：大型数据集，仅包括使用验证的POD量表的研究 |
| | -局限性：研究设计异质性 | -质量：中等 |
| 系统评价和荟萃分析2 | 41项前瞻性研究，37项荟萃分析；≥60岁成人；选择性非神经外科手术 | -男性患者：OR = 1.1（95% CI, 0.76–1.4） | -无证据表明不同手术类型存在性别相关差异 |
| | -优势：大样本 | -局限性：残余混杂，选择偏倚 | -质量：高 |
| 随机对照试验25 | 单中心；约68岁成人；选择性骨科手术 | -谵妄发生率：总计：（41.1%） | -男性患者：14/21（66.6%）；女性患者：7/21（33.3%） |
| | -优势：前瞻性设计，标准化DSM-III标准 | -局限性：样本量小，单中心，单一手术 |
| 病例对照研究26 | 单中心回顾性；约55岁成人；选择性心脏瓣膜手术 | -谵妄发生率：总计：（13.9%） | -男性患者：39/60（65%）；女性患者：21/60（33.3%） |
| | -优势：强大的逻辑回归，按年龄分层分析 | -局限性：回顾性，单中心 |
| 随机临床试验（DEXACET, Hyperoxia, MINDDS）汇总分析27 | 平均年龄约69–71岁成人；选择性心脏手术 | -谵妄发生率：DEXACET：总计：（19.2%） | -男性患者：16/23（69.6%）；女性患者：7/23（30.4%） |
| | -Hyperoxia：总计：（31%）；男性：24/31（77.4%）；女性：7/31（22.6%） | -MINDDS：总计：（9.9%）；男性：21/39（53.8%）；女性：18/39（46.2%） |
| | -女性相对于男性的POD相对风险：2.05（95% CI, 1.56–2.68） | -优势：前瞻性随机试验，标准化的谵妄评估 | -局限性：潜在的普遍性有限（同一地区的两个机构，主要为男性队列） |
| 前瞻性队列研究28 | 单中心；≥60岁成人；骨科手术 | -谵妄发生率：总计：（9.6%） | -男性患者：38/52（73.1%）；女性患者：14/52（26.9%） |
| | -调整后的OR = 5.78（95% CI, 2.30–14.55；P < .001） | -优势：标准化的DSM-IV-TR标准，强大的回归建模 | -局限性：单中心，可能的残余混杂 |
| 前瞻性队列研究29 | 单中心；≥65岁成人；髋关节骨折修复手术 | -谵妄发生率：总计：（32.9%） | -男性患者：52/151（34.4%）；女性患者：99/151（65.6%） |
| | -优势：长期随访（平均4.1年，最长13.6年），严格的谵妄评估 | -局限性：单中心，回顾性死亡确定 |
| 前瞻性队列研究30 | 单中心；≥65岁成人；髋关节骨折修复手术 | -谵妄发生率：总计：（34.1%） | -男性患者：52/147（35.4%）；女性患者：95/147（64.6%） |
| | -优势：标准化的CAM评估，排除了术前谵妄 | -局限性：单中心，可能的残余混杂 |

**未来方向**
未来的研究应优先考虑包括男性和女性的大规模前瞻性研究，并明确设计以测试性别作为效应修饰因素，而不仅仅是将其作为协变量进行调整。探索激素、炎症和药理差异的机制研究可能有助于解释观察到的差异。此外，研究性别与年龄、虚弱和共病的相互作用，以及区分谵妄亚型，可以改进风险预测模型（图）。最终，确认或否定生物学性别作为术前独立风险因素可能有助于更快地识别高风险患者，并制定更好的个性化PND预防和管理策略。

**结论**
阐明生物学性别对围手术期认知轨迹的影响仍然是一个重要但未解决的挑战。现有证据既不能确凿支持也不能完全否定性别作为PND的独立风险因素。将机制见解与严格设计的临床研究相结合对于制定个性化的围手术期脑健康策略和基于证据的 risk 分层至关重要。