利用snRNA-seq、空间转录组学和基于机器学习的疾病预测方法，解析H19在胆汁淤积性肝损伤中的作用

《Cell & Bioscience》：Decoding the role of H19 in cholestatic liver injury using snRNA-seq, spatial transcriptomics, and machine learning-based disease prediction

　　

摘要

背景

尽管近期取得了进展，原发性硬化性胆管炎（PSC）这种慢性阻塞性胆道疾病仍缺乏有效的治疗方法来阻止疾病进展或避免需要进行肝脏移植。此外，高达30%的移植受者会出现疾病复发。长链非编码RNA H19（H19）被认为会促进PSC的进展，但其致病机制的细胞和分子基础尚未完全明了。

结果

研究人员使用单核RNA测序（snRNAseq）和GeoMx空间转录组学技术，分析了年龄和性别匹配的野生型（WT）、H19敲除（H19KO）、Mdr2敲除（Mdr2KO）以及双敲除（DKO；Mdr2KO/H19KO）小鼠的肝脏组织，以确定H19缺失对胆汁淤积性肝损伤的细胞类型和空间特异性影响。构建了机器学习模型来开发特定细胞类型的基因预测特征，并通过人类数据集GSE243981进行了交叉验证。研究发现，在Mdr2KO小鼠中一个与疾病相关的胆管细胞亚群显著增加，而在DKO小鼠中则明显减少。SPP1信号通路在胆汁淤积性肝损伤中显著失调，但在H19缺失后得到缓解。研究还识别出了在健康（Clu、Spp1）和疾病状态（Csmd1、Slco3a1、Cftr）下的胆管细胞中保守的转录标记物。当在人类患者数据集（GSE243981）中进行验证时，我们的机器学习预测模型的AUC值超过了0.869。最后，空间分析表明，H19缺失后疾病相关基因表达的缓解仅限于胆管区域的肝细胞。

结论

H19缺失通过抑制致病性胆管细胞状态、恢复正常Spp1介导的信号通路以及特异性地调整导管周围微环境中的转录程序来减轻胆汁淤积性损伤。此外，我们的机器学习特征具有跨物种的稳健性，可能有助于未来的移植后分析和疾病复发预测。