脾脏体积与精神疾病之间的共同免疫遗传学基础

《Journal of Molecular Neuroscience》：Shared Immunogenetic Basis Between Spleen Volume and Psychiatric Disorders

　　

摘要

精神疾病与免疫失调密切相关，然而外周免疫器官（尤其是脾脏）与不同精神疾病之间的遗传关系仍不明确。本研究旨在探讨这些关联。通过连锁不平衡评分回归（LDSC）方法评估了脾脏体积与精神分裂症、双相情感障碍和抑郁症之间的遗传相关性。对于显示出显著遗传相关性的两个特征，进一步进行了MAGMA基因水平分析，以识别出共同存在的基因。随后对这些共同基因进行了KEGG和GO富集分析。此外，基于STRING数据库构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并使用Cytoscape中的CytoHubba插件识别了枢纽基因。同时，利用来自人类大脑皮层、海马体和中脑的单细胞转录组参考数据集进行了细胞类型富集分析，以确定相关遗传信号背后的潜在细胞背景。为了进一步研究脾脏体积相关遗传信号在抑郁症相关脑区中的潜在功能基因组效应，对人类前额叶皮层和海马体的脾脏体积进行了全转录组关联研究（TWAS）。随后对这些两个区域中识别出的重叠TWAS相关基因进行了功能富集分析。在三种主要的精神疾病中，只有抑郁症与脾脏体积显示出显著的遗传相关性。脾脏体积和抑郁症共有25个基因，这些基因主要富集在免疫和炎症相关通路中，包括抗原处理和呈递、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、NF-κB信号通路、MAPK信号通路、吞噬体及溶酶体生物发生等。PPI网络分析进一步确定了几个与免疫调节密切相关的枢纽基因。单细胞分析显示，相关遗传信号在皮层、海马体和中脑的微小胶质细胞中显著富集。在前额叶皮层和海马体的额外TWAS分析中，发现了19个与脾脏体积相关的转录组基因，这些基因富集在免疫炎症调节、单胺类神经递质代谢、细胞凋亡和色氨酸代谢相关通路中。脾脏体积和抑郁症可能具有共同的免疫炎症遗传基础，并可能通过微小胶质细胞介导的中枢免疫机制相互关联，为理解抑郁症中的脾脏-大脑轴相互作用提供了新的遗传证据。